神経ホルモンであるオキシトシンは、社会的な絆を促進し、芸術、運動、セックスなどによる快感を生み出すことで知られている。しかし、このホルモンには他にも多くの機能があり、女性では授乳や子宮収縮の調節、男性では射精、精子輸送、テストステロン産生の調節などを行っている。このたび、ミシガン州立大学の研究者らは、ゼブラフィッシュやヒトの細胞培養において、オキシトシンにはまだ知られていない別の機能があることを明らかにした。オキシトシンは、心臓の外層（心外膜）に由来する幹細胞を刺激して中層（心筋）に移動させ、そこで心筋細胞（心臓の収縮を生み出す筋肉細胞）に成長させるというのだ。この発見は、将来、心臓発作後の心臓の再生を促進するために利用されるかもしれない。
この成果は、2022年9月30日、Frontiers in Cell and Developmental Biologyに掲載された。このオープンアクセス論文は「オキシトシンは心筋傷害後の心外膜細胞の活性化と心臓再生を促進する（Oxytocin Promotes Epicardial Cell Activation and Heart Regeneration After Cardiac Injury）」と題されている。「ここでは、“愛のホルモン”とも呼ばれる神経ペプチドであるオキシトシンが、ゼブラフィッシュとヒトの細胞培養における傷ついた心臓の修復機構を活性化する能力があることを示し、ヒトにおける心臓再生の新しい治療法の可能性への扉を開いた。」と、ミシガン州立大学生体工学科の助教でこの研究の主著者のアイター・アギーレ博士は語っている。
幹細胞のような細胞が心筋細胞を補充することができる
心筋細胞は、心臓発作を起こすと、通常、大量に死滅する。心筋細胞は高度に特殊化した細胞であるため、自己補充することができないのだ。しかし、これまでの研究で、心外膜にある細胞のサブセットが再プログラミングを受けて、心外膜由来前駆細胞（EpiPC：Epicardium-Derived Progenitor Cell）と呼ばれる幹細胞のような細胞になり、心筋細胞だけでなく他の種類の心臓細胞も再生できることが明らかにされている。
「EpiPCは、中世のヨーロッパで大聖堂を修復した石工のようなものだと考えてもらいたい」とアギーレ博士は説明する。
残念ながら、EpiPCの産生は、自然条件下でのヒトの心臓再生には非効率的なのだ。
ゼブラフィッシュが心臓をより効率的に再生する方法を教えてくれるかもしれない
ゼブラフィッシュは、脳、網膜、内臓、骨、皮膚などの臓器を再生する能力が極めて高いことで知られている。心臓発作を起こすことはないが、多くの捕食者が心臓を含むあらゆる臓器を食い荒らすため、ゼブラフィッシュは心臓の4分の1が失われても再生することができるのだ。この再生は、心筋細胞の増殖もあるが、EpiPCの働きによるものだ。しかし、ゼブラフィッシュのEpiPCは、どのようにして心臓を効率よく修復しているのだろうか？そして、ヒトのEpiPCの産生を人工的に高めることができる「魔法の弾丸」を、ゼブラフィッシュで見つけることができるのだろうか？
その答えはイエスだ。この「魔法の弾丸」はオキシトシンだと、著者らは主張している。
この結論に到達するために、著者らは、ゼブラフィッシュで、心臓を凍結させることによる凍結損傷後3日以内に、オキシトシンのメッセンジャーRNAの発現が脳内で最大20倍まで増加することを見いだした。さらに、このオキシトシンがゼブラフィッシュの心外膜に移動してオキシトシン受容体に結合し、局所細胞を刺激してEpiPCに拡大・発達させる分子カスケードを引き起こすことを明らかにした。この新しいEpiPCは、ゼブラフィッシュの心筋に移動して、心筋細胞や血管などの重要な心臓細胞に成長し、失われた細胞の代わりとなる。
ヒト組織培養物に対する同様の効果
著者らは、オキシトシンがin vitro のヒトの組織に対しても同様の作用を示すことを明らかにした。オキシトシンは、ヒトの人工多能性幹細胞（hIPSC）の培養を刺激し、EpiPCの生成を基礎的な速度の最大2倍まで増加させた（この効果は、以前にマウスでEpiPC生成を刺激した他の分子よりもはるかに強い）。逆に、オキシトシン受容体を遺伝子的にノックダウンすると、培養中のヒトEpiPCの再生活性化が阻害された。また、オキシトシンとEpiPCの刺激との関連は、細胞の成長、分化、移動を制御することで知られる重要な「TGF-βシグナル伝達経路」であることを明らかにした。
「これらの結果は、オキシトシンによるEpiPC産生への刺激が、ヒトにおいてかなりの程度、進化的に保存されている可能性が高いことを示している。オキシトシンは他の理由で広く臨床で使用されているので、心臓損傷後の患者に再利用することは、想像に難くない。たとえ心臓の再生が部分的であったとしても、患者にとって莫大な利益をもたらす可能性がある。次に、心筋梗塞後のヒトにおけるオキシトシンについて検討する必要がある。オキシトシン自体は循環器系での寿命が短いので、ヒトでの効果はその分妨害されるかもしれない。半減期を長くしたり、効能を高めたりして特別に設計された薬剤が、このような場面で有用かもしれない。全体として、動物での前臨床試験とヒトでの臨床試験が前進するためには必要だ。」と、アギーレ博士は締めくくった。
[News release] [Frontiers in Cell and Developmental Biology article]
