ペンシルバニア大学およびドイツ・ドレスデン工科大学の研究者らは、重度の歯周病などの疾患と関節炎との関連性が骨髄に辿り着くことを実証した。免疫系は記憶する。この記憶は、過去に細菌やウイルスなどの脅威と遭遇したときに呼び起こされたもので、多くの場合は財産となる。しかし、その記憶が慢性炎症のような体内の要因によって呼び起こされた場合、誤った免疫反応を永続させ、有害なものになる可能性がある。
ペンシルベニア大学歯学部の研究者らは、ドレスデン工科大学の研究者を含む国際チームと共同で、自然免疫記憶が、ある種の炎症状態（この例では歯周病）を引き起こし、骨髄の免疫細胞前駆体に変化を与えることによって、別のタイプの炎症（ここでは関節炎）に対する感受性を高めるメカニズムを明らかにした。研究チームは、マウスモデルを用いて、骨髄移植を受けた患者が、そのドナーが炎症性歯周病であった場合、より重度の関節炎を発症する傾向があることを実証した。
このCellに掲載された論文は「骨髄造血の不適応自然免疫トレーニングと炎症性合併症の関連（Maladaptive Innate Immune Training of Myelopoiesis Links Inflammatory Comorbidities）」と題されている。
「歯周炎と関節炎をモデルにしているが、今回の発見は、これらの例を凌駕している。これは、実際、中心的なメカニズムであり、様々な併存疾患との関連性の根底にある統一原理だ。」と、ペンシルベニア大学歯学部教授で、この研究の責任著者であるジョージ・ハジセンガリス博士は述べている。研究者らは、このメカニズムが、骨髄ドナーの選別方法の再考を促すかもしれないと指摘している。なぜなら、基礎にある炎症性疾患によって引き起こされたある種の免疫記憶を持つドナーは、骨髄移植を受けた人を炎症性疾患の高いリスクにさらすかもしれないからだ。
骨髄における基礎
ハジセンガリス博士は、ドレスデン工科大学のトリアンタフィロス・チャバキス医学博士および共同研究者とともに、自然免疫記憶の役割について研究したことがある。その結果、自然免疫系のT細胞やB細胞と同様に、自然免疫系の好中球やマクロファージなどの骨髄系細胞も、過去の遭遇を「記憶」し、新たな脅威にさらされたときに、より敏感に反応できるようになることが明らかにされた。さらに、この記憶がどのように符号化されるかを骨髄にたどって突き止め、この「訓練された免疫」が骨髄移植によってある生物から別の生物に移行し、自然免疫反応によって癌からレシピエントを保護できることも明らかになった。
これは良いニュースだが、ハジセンガリス博士とチャバキス博士は、訓練された免疫がある状況下では有害になる可能性があるとも考えていた。2019年にギリシャで開催された自然免疫に関する会議に出席した際、2人の科学者は屋外の居酒屋で食事をしながらブレインストーミングを行い、ナプキンに考えを書き留めた。彼らはその後、2021年にNature Reviews Immunologyに発表した訓練された免疫の潜在的な「ダークサイド」についての仮説のいくつかを正式にまとめた。
「考えは次のようなものだ。歯周病が心血管疾患のような併存疾患のリスクを高めることは分かっていた。そして、その逆もまた真なり。例えば、炎症性疾患の大腸炎を持つ人々は、歯周病の有病率が高いのだ。様々なメカニズムが提案されているが、この双方向性を説明できる統一的なメカニズムはない。」とハジセンガリス博士は述べた。
「我々は、いくつかの異なる併存疾患の間の関連性の根底にある可能性のある統一的なメカニズムについて考え始めた。」とチャバキス博士は述べている。
研究チームは、骨髄で「訓練」された前駆細胞に関連する以前の発見を基に、合併症の関連性の原因を、骨髄で行われている自然免疫の訓練に求めることができるかどうか確認に着手した。
この仮説を検証するため、研究チームはまず、マウスに歯周病を発症させてから1週間以内に、そのマウスの骨髄細胞とその前駆細胞が骨髄内で増殖することを明らかにした。数週間後、歯周炎を意図的に治した後にこれらの細胞を調べたところ、細胞の見た目や挙動に大きな変化は見られなかった。
しかし、これらの前駆細胞は、重要なエピジェネティック変化（遺伝子のオン・オフに影響を与える分子マーカーの変化であり、実際のDNA配列には影響を与えない）を保持しており、自分たちがさらされた炎症を記憶していたようであった。研究チームは、炎症によって引き起こされたこれらの変化が、将来、炎症にさらされたときに遺伝子が発現する方法を変える可能性があることを発見した。エピジェネティックな変化の全体的なパターンは、炎症反応の既知のシグネチャーと関連していると、彼らは指摘した。
また、歯周病を誘発されたマウスは、後に行われた免疫系のチャレンジに対してより厳しい反応を示し、訓練された免疫の証拠となった。
炎症性疾患との関連について全体像を把握するために、ハジセンガリス博士が説明するように、「重要な実験」は骨髄移植であった。歯周炎を発症したマウスをドナーとして、健康なマウスをコントロールとして、骨髄移植を行った。その骨髄から採取した200個の幹細胞を、歯周病にかかったことのない、自分の骨髄に放射線を照射したマウスに移植した。数ヵ月後、このマウスに、関節炎の引き金となるコラーゲン抗体を投与した。
「歯周炎のマウスから移植を受けたマウスは、歯周病の健康なマウスから幹細胞の提供を受けたマウスよりも、より重度の関節炎を発症した。そして、レシピエントマウスでより高い関節の炎症が起こったのは、歯周炎で鍛えられた幹細胞から派生した炎症性細胞によるものだった。」とチャバキス博士は述べている。
さらに実験を進めると、IL-1という分子の受容体が支配するシグナル伝達経路が、この炎症性記憶に重要な役割を担っていることが示唆された。IL-1受容体のシグナル伝達を欠いたマウスでは、免疫記憶を生み出すことができず、被移植体が合併症に罹患しやすくなることがわかった。
この研究は、血液癌の治療で一般的な治療法であるヒトへの骨髄移植に影響を与えるものである。
「もちろん、骨髄移植のために適合するドナーが見つかれば、それは素晴らしいことだ。しかし、我々の研究結果は、ドナーの病歴がレシピエントの健康にどのような影響を及ぼすかを念頭に置いておくことが臨床医にとって重要であることを示唆している。」とハジセンガリス博士は言う。
この研究はまた、IL-1レセプターシグナルをブロックすることが、訓練された免疫のこれらのノックオン効果を緩和するための有効なアプローチになり得ることを強調している。
ハジセンガリス博士は、「我々は、抗IL-1抗体が、動脈硬化の臨床試験で使用され、優れた結果を出しているのを見たことがある。それは、この不適応な訓練された免疫をブロックしていることが一因かもしれない。」と、ハジセンガリス博士は述べている。
さらに、他の炎症性疾患と歯周病との関連も調べており、口腔の健康が全身の健康にとっていかに重要であるかを示している、とこの研究者らは述べている。
「この研究が、口腔内の健康状態を調べることから始まり、様々な病状に影響を与えることを、歯科医学の分野では誇りに思う」とハジシェンガリス博士は語っている。
ハジシェンガリス博士は、ペンシルバニア大学歯学部基礎・応用科学科のThomas W. Evans Centennial Professorを務めている。
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ペンシルバニア大学の科学者と共同研究者が率いる新しい研究によると、歯ぐきの炎症は、骨髄の免疫細胞前駆体に変化を与えることで、関節炎などの他の炎症への感受性を高める可能性があることが明らかになった。 (Credit: Katie Vicari)
