世界で最も包括的な COVID-19 治療薬の再利用コレクションを調査した結果、現在進行中の世界的大流行の原因となっているコロナウイルスに対して抗ウイルス活性を有する90種類の既存の医薬品または医薬品候補を特定した。これらの化合物のうち、スクリプス研究所の研究では、COVID-19の経口薬として再利用できる可能性が高い、臨床承認された4つの薬剤と、その他の開発段階にある9つの化合物を特定した。
2021年6月3日にNature Communicationsのオンライン版に掲載されたこのオープンアクセスの論文は、「薬剤再利用スクリーンでCOVID-19治療薬の開発に必要な化学物質を特定（Drug Repurposing Screens Identify Chemical Entities for the Development of COVID-19 Interventions）」と題されている。
コロナウイルスのヒト細胞での複製を阻止した薬剤のうち、19種類がCOVID-19の治療薬として承認されている抗ウイルス療法薬であるレムデシビルと協調して作用したり、その作用を高めたりすることが分かった。「COVID-19に対する有効なワクチンができた一方で、COVID-19の感染を予防したり、感染の悪化を防いだりすることができる効果の高い抗ウイルス剤はまだない」「今回の結果は、SARS-CoV-2に有効な既存の経口薬を再利用するための有望な手段がいくつもある可能性を示唆している。我々は、有望な既存の薬剤を特定し、さらに今回の知見を活用して、亜種や薬剤耐性株を含むSARS-CoV-2や、現在存在する、あるいは将来出現する可能性のある他のコロナウイルスに対してより効果的な、最適化された抗ウイルス剤を開発している。」と、スクリプス研究所の社長兼CEOで論文の共同執筆者であるPeter Schultz博士は述べている。
スクリプス研究所の創薬部門であるCalibr社と、スクリプスの免疫学・微生物学部門の研究者チームとの共同研究では、SARS-CoV-2に感染した2種類のヒト細胞で、12,000種類以上の薬剤を試験した。
本研究で使用された薬剤は、ビル＆メリンダ・ゲイツ財団の支援を受けてCalibr社が2018年に設立したReFRAME drug repurposing libraryからのもので、緊急に満たされていない医療ニーズのある分野、特に顧みられない熱帯病に取り組むためのものだ。このコレクションには、FDA（米国食品医薬品局）が承認した医薬品や、ヒトでの安全性が確認された実験的な化合物が含まれている。
「COVID-19パンデミックの初期に、ReFRAMEがSARS-CoV-2に対するヒット化合物のスクリーニングに活用できることが分かった」と語るのは、Calibr社のメディシナルケミストリー部門のVice PresidentであるArnab Chatterjee博士だ。「その後数ヶ月の間に、我々は創薬を加速させるために、スクリプス内および国内外のパートナーと多くの科学的共同研究を開始した」と述べている。
今回の研究では、実験室で培養した2種類のSARS-CoV-2感染ヒト細胞に、ReFRAMEの12,000種類の薬剤をそれぞれ投与した。24時間後または48時間後に、細胞内のウイルス感染レベルを測定し、薬剤がウイルスの複製を阻止したかどうかを調べた。いくつかのケースでは、2つの薬剤を同時に投与し、それらの化合物がウイルスに対して共に作用するかどうかを確認した。
本研究の責任著者であるThomas Rogers医学博士は、「最も効果的な抗ウイルス戦略の中には、HIV感染症の治療に用いられているような、複数の異なる薬剤を患者に投与して感染を防ぐカクテル戦略がある」と述べている。
研究者らは、スクリーニングした数千種類の薬剤の中から、少なくとも1つのヒト細胞株でSARS-CoV-2の複製を阻止する合計90種類の化合物を特定した。そのうち、効力、細胞株に依存しない活性、または作用機序、薬物動態特性、ヒトでの安全性プロファイルなどから、13種類の化合物がCOVID-19治療薬として再利用される可能性が最も高いと考えた。
そのうち4つの薬剤（ハロファントリン、ネルフィナビル、シメプレビル、マニジピン）はすでにFDA（米国食品医薬品局）で承認されており、他の9つの薬剤は様々な段階で開発が進められている。その結果、COVID-19と診断された患者に使用することがFDAで承認されているGilead社製の抗ウイルス剤であるレムデシビルと一緒に投与することで、相加効果が得られる19種類の薬剤が見つかった。相加効果とは、2つの薬剤を同時に投与した場合に、両方ともウイルスに対して有効であることを意味する。
Nature Communications誌の論文の主執筆者であり、Calibrの主任研究員であるMalina Bakowski博士は、「複数の薬剤を組み合わせて使用する治療戦略の潜在的な利点は、いずれか1つの薬剤の服用量を少なくすることで、その薬剤の副作用のリスクを低減できることだ」と述べている。さらに2つの薬が、レムデシビルとの相乗効果を発揮した。つまり、レムデシビルのウイルス抑制能力を高める薬だ。この2つの薬剤とは、吐き気や外科的感染症の予防薬として試験されている化合物であるリボプリンと、ビタミンである葉酸の誘導体である10-デアザアミノプテリンである。
研究チームは、細胞培養によるスクリーニングの結果に基づいて、最も優れた薬剤候補をヒトの組織細胞および動物モデルで試験し、ヒトの患者に最も効果的に作用する可能性のある薬剤を決定した。今回、COVID-19の治療薬候補を特定できたことを受けて、スクリプス研究所の研究チームは、他の有望な候補についても創薬パイプラインを進めている。
Schultz 博士は、「細胞アッセイや動物モデルから得られた結果は非常に有望であり、COVID-19に対応する医学的治療法の必要性は緊急性を帯びている」「患者に変化をもたらす新しい治療法を見つけるためには、勤勉さが最も好ましい道であるため、何が安全で効果的であるかを見極めるために、最大限の厳密さをもって進めることが重要だ。」と述べている。
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COVID-19治療法の候補を特定するために使用されるハイスループット・スクリーニング施設で作業するスクリップス研究所の創薬部門であるCalibrの研究者。(Credit: Scripps Research)
[News release] [Nature Communications article]
