UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Centerの科学者が主導したマウスを用いた研究によると、まれで攻撃的なサブタイプの白血病でしばしば過剰に発現するタンパク質を除去することで、癌の進行を遅らせ、生存の可能性を大幅に高めることができるという。この研究成果は、RNA結合タンパク質であるIGF2BP3（insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 3）を多く含む癌、特に混成系統白血病（MLL）遺伝子の染色体再配列を特徴とする急性リンパ性白血病および骨髄性白血病に対する標的治療法の開発に役立つ可能性がある。この研究成果は、2021年6月29日にLeukemia誌のオンライン版に掲載され、がんの標的治療法の開発に役立つ可能性がある。このオープンアクセス論文は、「RNA結合タンパク質IGF2BP3はMLL-AF4-Mediated Leukemogenesisに重要である（The RNA-Binding Protein IGF2BP3 Is Critical for MLL-AF4-Mediated Leukemogenesis）」と題されている。
これらのMLL再配列白血病では、IGF2BP3が、癌関連タンパク質の遺伝的指示を担う特定のRNA分子に付着し、癌の発生を著しく増幅させる。このタイプの白血病と診断された小児および成人は、予後が悪く、治療後の再発のリスクが高いとされている。
Jonsson Cancer Centerのメンバーであり、UCLAのDavid Geffen School of Medicineの病理学および臨床検査医学の准教授である上席著者のDinesh Rao医学博士は、「このタイプの白血病は、分裂と拡散の速度が速いため、攻撃性が高い」「この病気は、CAR T細胞療法やブリナツモマブのような新しい標的免疫療法を用いても、治療が非常に困難な場合がある。」と述べている。
白血病は、遺伝子変異によって骨髄の幹細胞が白血球を過剰に産生し、感染症との戦いに影響を及ぼすことで、骨髄で発症する。Rao博士らの研究チームはこれまでに、IGF2BP3が、白血病の原因となるさまざまなRNAメッセージを制御することで、白血病、特にMLL再配列型の白血病の発症を促進する因子であることを突き止めていた。
このことから、彼らは、IGF2BP3タンパク質を除去すれば、白血病細胞の増殖を止めることができるのではないかと考えた。この疑問に答えるため、Rao博士らは、CRISPR-Cas9という強力な遺伝子編集ツールを用いて、MLL白血病マウスと細胞株の両方からIGF2BP3を除去した。その結果、生存率に顕著な影響があることがわかった。
IGF2BP3を除去した白血病マウスでは、約75％が全生存期間を延長し、50％が白血病を発症しなかった。また、IGF2BP3を除去したマウスでは、脾臓の重量を測定したところ、腫瘍量（体内の腫瘍組織の総量）が平均4倍に減少していた。
「今回の結果は、IGF2BP3が魅力的で価値のある治療ターゲットであることを如実に示している」「このRNA結合タンパク質を標的とすることで、癌細胞を直接標的とし、健康な非癌細胞はそのままにしておくことができるだろう」 と、UCLAの分子・細胞・統合生理学部門博士課程の大学院生研究員であり筆頭著者のTiffany Tran氏（写真）は述べている。
IGF2BP3を標的にすることで、研究チームは、このタンパク質がマウスの正常な血液形成に必要ではないことも発見した。このタンパク質を完全に欠損させたマウスでも、正常に発育した。
UCLAのEli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell ResearchのメンバーでもあるRao博士は、「癌で重要なタンパク質の多くは、正常な組織でも重要な役割を果たしているので、この結果は驚きだった。」「癌細胞でどのように作用するかの理解が進んでいるので、これは魅力的なターゲットでもある。」「このタンパク質が結合する重要なRNA分子を特定することができた。このRNA分子は、他の癌を引き起こすタンパク質をコードしている。つまり、このタンパク質を取り除くことができれば、他の癌の原因となるタンパク質の量を修正することができるのだ」と述べた。
研究チームは、IGF2BP3をMLL白血病の標的として研究したが、このタンパク質は、膠芽腫、膵臓癌、肺癌、メラノーマなど、他の癌種の約15～20％にも高発現している。
今後は、このタンパク質を除去することで、他の種類の癌に対しても同様の効果が得られるかどうかを調べるとともに、このタンパク質の機能を阻害するための低分子およびRNAベースの治療薬を開発する予定だ。
その他の研究者には、UCLAのJaspal Bassi、Neha Nibber、Tasha Lin、Jayanth Palanichamy、Amit Jaiswal、May Paing、Jennifer King、UC Santa CruzのJulia Philipp、Jolene Draper、Sol Katzman、Jeremy Sanford、およびスタンフォード大学のOscar Silvaが含まれている。
BioQuick News：Eliminating RNA-Binding Protein (IGF2BP3) Improves Survival in Aggressive Leukemia
