Covid-19 の決定的な特徴の1つは、重症例で発生する可能性のある過剰な免疫応答だ。 この免疫過剰反応のバーストは、サイトカインストームとも呼ばれ、肺に損傷を与え、致命的となる可能性がある。MITの研究チームは、これらの過剰なサイトカインを吸収するために、抗体と構造が類似した特殊なタンパク質を開発した。 「アイデアは、体内に注入され、サイトカインストームによって生成された過剰なサイトカインに結合し、過剰なサイトカインを取り除き、感染症から症状を緩和できるということだ」と、研究論文の著者の一人でMITの研究者であるRui Qing博士は述べた。研究者らは、最初の発見を Quarterly Review of Biophysics (QRB) Discovery で報告しており、現在、ヒト細胞およびサイトカイン放出とコロナウイルス感染の動物モデルでタンパク質のテストを開始したいと考えている。 この論文は「QTYコードで設計された水溶性Fc-Fusionサイトカイン受容体がそれぞれのリガンドに結合する（QTY Code-Designed Water-Soluble Fc-Fusion Cytokine Receptors Bind to Their Respective Ligands.）」と題されている。
MITメディアラボの分子アーキテクチャ研究所の主任研究科学者であるShuguang Zhang博士も、この論文の上級著者だ。 MITの客員科学者であるShilei Hao博士は、この研究の筆頭著者であり、Avalon GloboCareのCEO兼社長であるDavid Jin医学博士も著者である。
サイトカインストームの遮断に関する研究者の研究は、Zhang 博士が10年前に膜に埋め込まれたタンパク質の修飾版を開発するために始めたプロジェクトから生まれた。 これらのタンパク質は、細胞膜からいったん抽出されると、特殊なタイプの界面活性剤に懸濁された場合にのみ構造を維持するため、通常は研究が困難だ。 数年間この問題に取り組んだ後、Zhang博士とQing博士は、これらのタンパク質の疎水性領域を修飾して、水に溶けやすくし、研究を容易にする方法を開発した。
彼らの方法はQTYコードと呼ばれ、一部の疎水性アミノ酸を親水性アミノ酸に置き換える必要がある。 同様の構造を持っている。 ロイシンはグルタミンに、イソロイシンとバリンはスレオニンに、フェニルアラニンはチロシンに変換される。
QTYコードの開発後、Jin 博士はZhang博士の研究室に、サイトカイン受容体として知られているタンパク質の水溶性バージョンを設計するというアイデアを持ちかけた。 これらの受容体は免疫細胞の表面にあり、そこではサイトカイン、つまり炎症やその他の免疫反応を刺激するシグナル伝達タンパク質に結合している。
Jin博士は、これらのサイトカイン受容体を模倣するタンパク質が、HIVや肝炎などのウイルスや細菌の感染によって発生する可能性のあるサイトカインストームとの闘いに役立つと考えていた。 それらはまた、癌免疫療法の副作用として起こり得る。
2019年4月、Zhang博士のチームは、これらの過剰なサイトカインをスポンジのように吸収できるタンパク質の設計に着手した。 そのために、彼らはQTYコードを使用して、サイトカイン受容体の水溶性バージョンを作成した。 タンパク質が水に溶けると、ヒトの血流を効率的に移動できるが、タンパク質の元の疎水性バージョンは、遭遇した細胞に付着する可能性がある。
研究者らはまた、水溶性受容体タンパク質にFc領域と呼ばれる抗体セグメントを取り付けた。 この領域は、血流中のタンパク質をさらに安定させるのに役立ち、免疫系による攻撃を受けにくくする。
研究者らは、インターフェロンやインターロイキンなどのサイトカインや、ケモカインと呼ばれるサイトカインのクラスに結合できる6つの異なるサイトカイン受容体を模倣するタンパク質を設計した。 タンパク質の結合強度の実験室試験で、研究者たちは、修飾されたタンパク質が天然のサイトカイン受容体と同様の強度でサイトカインに結合できることを発見した。
「我々が設計したサイトカイン受容体は、サイトカインストームで放出される過剰なサイトカインの大部分を吸収する」とJin博士は言う。
好奇心に駆り立てられた研究は偶然にも現実的である
今年の3月に、SARS-CoV-2ウイルスが一部の患者でサイトカインストームを誘発していることが証拠として示され始めたとき、研究者らは、彼らが設計した受容体タンパク質が役立つ可能性があることに気付いた。 彼らはこれまでに得た結果を迅速に公開することを決定し、彼らは現在、ヒト細胞とCovid-19感染の動物モデルで追加のテストを行うことを計画している。
このアプローチの潜在的な有用性は、「好奇心主導の研究」の重要性を強調している。
「結局のところ、2019年4月に開始された我々の研究は、Covid-19感染患者の治療に直接関連している」と彼は言う。 「好奇心主導の、あるいは積極的な研究でさえ、多くの場合、将来の災害を防ぐための鍵となる準備につながる。」
彼らは、設計したタンパク質と、水溶性サイトカイン受容体を作成するための全体的なアプローチについて特許を申請した。 彼らは、この技術を迅速にライセンス供与し、臨床試験への移行を支援できる製薬会社やバイオテクノロジー会社と協力したいと考えている。
「明らかに、このアプローチにはさらなる動物実験、および潜在的にはヒト臨床研究が必要だ」とJin博士は言う。 「しかし、我々はこの発見が、サイトカインストームを含むウイルス性疾患に対処するための臨床応用に貢献すると確信している。」
研究は主にAvalon GloboCare によって、また中国奨学金評議会と中国の重慶大学からのフェローシップによって資金が供給された。
この投稿は、MITのサイエンスライターであるAnne Trafton氏が作成し、2020年4月16日にMITニュースサイトに投稿した記事に基づいている。
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MITのメディアラボの科学者であるShuguang Zhang博士は、サイトカイン受容体と融合し、ウイルス感染中に発生する可能性のある過剰な免疫応答である「サイトカインストーム」をブロックする可能性のある抗体様タンパク質を開発した。 このレンダリングは、細胞からの小さなピンクの小片であるサイトカインの分泌を示している。
BioQuick News:MIT Scientists Design Water-Soluble, Modified Cytokine Receptors That Can Bind Cytokines; New Molecules May Prove Useful in Treating “Cytokine Storms” Associated with COVID-19 and Other Infections
[MIT press release] [Quarterly Review of Biophysics (QRB) Discovery article] [Avalon GloboCare]
