新規T細胞受容体（TCR）により癌の万能療法の展望が開けた

イギリス・ウェールズのカーディフ大学の研究者は、「万能型」の癌治療に希望を与える新しいタイプのキラーT細胞を発見した。 癌のT細胞療法（免疫細胞を採取し、修正し、癌細胞を探して破壊するために患者の血液に戻す）は、癌治療の最新パラダイムだ。
CAR-Tとして知られ最も広く使用されている治療法は、各患者に合わせてカスタマイズされているが、数種類の癌のみを対象としており、癌の大部分を占める固形腫瘍では成功していない。 カーディフ大学の研究者は現在、健康な細胞を無視しながら、ほとんどのヒトの癌の種類を認識して殺す新しいタイプのT細胞受容体（TCR）を備えたT細胞を発見した。

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この新たに発見されたTCRは、広範囲の癌細胞の表面に存在する分子を認識する。また、体の多くの正常細胞にも存在するが、健康な細胞と癌細胞を区別して、後者のみを殺すことができる。 研究者らは、これは、これまで可能とは考えられていなかった「汎癌、汎集団のエキサイティングな機会」を免疫療法に提供することを意味すると述べた。
従来のT細胞は他の細胞の表面をスキャンして異常を見つけ、異常なタンパク質を発現する癌細胞を排除するが、「正常な」タンパク質のみを含む細胞は無視する。 スキャンシステムは、ヒト白血球抗原（HLA）システムに属する細胞表面分子に結合している細胞タンパク質の小さな部分を認識し、キラーT細胞が表面をスキャンすることで細胞内で何が起こっているかを確認できる。 HLAシステムのタンパク質は個人によって大きく異なるため、これまで科学者はすべての人のほとんどの癌を標的とする単一のT細胞ベースの治療法を開発できなかった。

しかし、2020年1月20日にNature Immunologyでオンライン公開されたカーディフ大学の研究は、MR1と呼ばれる単一のHLA様分子を介して多くのタイプの癌を認識することができるユニークなTCRについて説明している。
HLAタンパク質とは異なり、MR1はヒト集団で変化しない。これは、免疫療法の非常に魅力的な新しいターゲットであることを意味する。 この論文は「ゲノムワイドCRISPR–Cas9スクリーニングにより、単形性MHCクラスI関連タンパク質MR1を介したユビキタスT細胞癌の標的化が明らかにされた（Genome-Wide CRISPR–Cas9 Screening Reveals Ubiquitous T-Cell Cancer Targeting via the Monomorphic MHC Class I-Related Protein MR1.）」と題されている。

この研究者は何を示したか？


新たに発見されたTCRを備えたT細胞は、健康な細胞を無視しながら、肺、皮膚、血液、結腸、乳房、骨、前立腺、卵巣、腎臓、子宮頸癌の細胞を殺すことが示された。
これらの細胞治療の可能性をin vivoでテストするために、研究者は、ヒトの癌を持ち、ヒトの免疫系を持つマウスにMR1を認識できるT細胞を注入した。
これにより、「推奨される」癌除去の結果が示され、研究者は、同様の動物モデルにおける現在の国民健康システム（NHS）承認のCAR-T療法に匹敵すると述べた。
カーディフ大学のグループはさらに、この新たに発見されたTCRを発現するように改変されたメラノーマ患者のT細胞が、患者自身のHLAタイプに関係なく、患者自身の癌細胞だけでなく、実験室の他の患者の癌細胞も破壊できることを示した 。

この研究の主執筆者でカーディフ大学医学部のT細胞専門家であるAndrew Sewell博士は、このような広範な癌特異性を持つTCRを見つけることは「非常に珍しい」と述べ、これにより癌治療の「普遍的」な可能性が高まったと述べた。

「この新しい（新たに発見された）TCRが、すべての個人の広範な癌を標的にして破壊するための異なるルートを提供することを願っている」と彼は述べた。
「現在のTCRベースの治療法は、少数の癌を有する少数の患者にしか使用できない。」
「MR1制限T細胞を介した癌標的化は、エキサイティングな新しいフロンティアだ-それは、人口全体で多くの異なるタイプの癌を破壊することができる単一のタイプのT細胞『万能型』癌治療の見通しを高める。」
「以前は、これが可能だとは信じていなかった。」


次に何が起こるのか？


新しく発見されたTCRが健康な細胞と癌細胞を区別する正確な分子メカニズムを決定するための実験が進行中だ。
研究者は、MR1によって癌細胞の表面に異なる代謝中間体を提示させる細胞代謝の変化を感知することで機能すると考えている。
カーディフ大学のグループは、さらなる安全性試験に続いて、今年の終わり頃に患者でこの新しいアプローチを試行することを望んでいる。
Sewell教授は、この継続的な安全性試験の重要な側面は、新たに発見されたTCRで修飾されたキラーT細胞が癌細胞のみを認識/殺すことをさらに確実にすることであると述べた。
「克服すべきハードルはたくさんあるが、このテストが成功すれば、この新しい治療法が数年後に患者に使用されることを期待している」と彼は述べた。

CAR-T療法を提供するカーディフ大学血液学部のOliver Ottmann 医学博士は、次のように述べている。「この新しいタイプのT細胞療法は、適切なものを特定するのに苦労してきたCAR-T 数種類以上の癌の安全なターゲットだ。」

大学の感染免疫学部門のウェンズ癌研究センターのAwen Gallimore博士は次のように述べている。「この変革的な新しい発見が持続するなら、『普遍的な』T細胞の基礎を築くだろう。パーソナライズされたT細胞の識別、生成、および製造に関連する莫大なコストを軽減する医学となる。」
「これは本当にエキサイティングであり、癌免疫療法のアクセシビリティにとって大きな前進となる可能性がある。」

この研究は、Wellcome Trust、Health and Care Research Wales、およびTenovusによって資金提供された。

Health and Care Research Wales のディレクターであるKieran Walshe 教授は次のように述べている。「我々は、人々の生活に真の変化をもたらすことを目的とした研究に資金を提供している。 この研究は癌との闘いにおける重要な進展であり、何千人もの患者の治療を変える可能性がある。」

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研究員のGarry Dolton博士とAndrew Sewell博士（左）

BioQuick News:Newly Identified T-Cell Receptor (TCR) on Killer T-Cells Recognizes Antigen (MR1) Present on Cells from Many Different Cancers; Discovery Offers Prospect of Universal “One Size Fits All” Therapy for Cancer

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