自己免疫疾患は、人違えの結果であると考えられている。侵入してきた病原体から体を守るために武装してパトロール中の免疫細胞が、正常なヒトの細胞を感染した細胞と勘違いして、自分の健康な組織に武器を突きつけてしまうのである。しかし、ほとんどの場合、その間違いの原因である、病原体のタンパク質と危険なほど似ている正常なヒトのタンパク質の断片を見つけることは、科学者にとって困難であった。そのため、多くの自己免疫疾患に対する効果的な診断法や特異的な治療法の開発には、このパズルの欠片が妨げになっていた。しかし、その状況はようやく変わりつつある。
ワシントン大学医学部（セントルイス）、スタンフォード大学医学部、オックスフォード大学の研究チームが、自己免疫を引き起こす重要なタンパク質断片と、それに反応する免疫細胞を見つける方法を開発した。
この研究成果は、2022年12月7日にNature誌に掲載され、自己免疫疾患の診断と治療に有望な道を開くものだ。この論文は、「自己免疫関連T細胞レセプターはHLA-B*27結合ペプチドを認識する（Autoimmune-Associated T Cell Receptors Recognize HLA-B*27-Bound Peptides）」と題されている。
「すべての遺伝子の中で、HLA遺伝子はヒト集団の中で最も多くのバリエーションを持っている。この論文は、ある種のHLA遺伝子変異がなぜ特定の疾患と関連しているのかを解明するための戦略を概説している。また、ヒトと微生物のタンパク質間の交差反応性が、少なくとも2つの疾患、そしておそらく他の多くの疾患において自己免疫を促進するという強力な証拠も示している。今、我々は、根本的なドライバーを理解し、患者のために利益をもたらす可能性が最も高いアプローチに焦点を当て始めている。」と、ワシントン大学のSam J. Levin and Audrey Loew Levin関節炎研究教授である共同研究者のウェイン・M・ヨコヤマ医学博士は述べている。
脊椎や骨盤の関節炎を伴う強直性脊椎炎と眼の炎症を特徴とする急性前部ぶどう膜炎は、いずれもHLA-B*27（画像）と強く関連している自己免疫疾患だ。強直性脊椎炎とHLA-B*27の関連は50年前に発見され、疾患とHLA変異体の間に確認された最初の関連性の一つであり、あらゆる疾患とHLA変異体の間の最も強い関連性の一つとして知られている。
HLAタンパク質ファミリーは、免疫細胞が侵入してきた病原体を感知したり、微生物とヒトのタンパク質を区別するのに関与しており、個人間で大きく異なっている。HLAタンパク質は、微生物やヒトなど、どのタンパク質の断片が転がっていても、それを拾ってT細胞と呼ばれる免疫細胞に見せ、危険な兆候（微生物）かそうでないか（ヒト）を判断させる手のような働きをするのだ。
T細胞はタンパク質の断片を単独で認識するのではなく、断片とそれを持つ手を認識するのだ。科学者らは長い間、この特定の手（HLA-B*27）と未知のヒトタンパク質の組み合わせが、2つの疾患のいずれかを持つ人々において危険なものとして誤認識され、目や脊椎に自己免疫攻撃を引き起こしているのではないかと考えてきた。しかし、何十年もの間、その断片を見つけることができなかった。ある科学者は、誤認識の仮説は間違っており、HLA-B*27とこの2つの病気の関連は何か別の理由で説明できるのではないかと考え始めた。
スタンフォード大学のK. クリストファー・ガルシア博士と筆頭著者のヤン・シンボ博士、オックスフォード大学のジェラルディン・M・ガレスピー博士とアンドリュー・J・マクマイケル博士、筆頭著者のリー・ガーナー博士は、ヨコヤマ博士とワシントン大学のマイケル・ペイリー博士、筆頭著者と共同で、捉えにくいフラグメントを見つける新しい方法に取り組んだ。研究チームは、強直性脊椎炎患者の血液や関節、ブドウ膜炎患者の眼に多く存在する特定のT細胞を特定した。
そこでガルシア博士とヤン博士は、HLA-B*27と結合したときにT細胞反応を引き起こすタンパク質断片を特定する方法を考案し、その断片をヒトゲノムと5つの細菌ゲノムに対してマッピングして、断片の起源となるタンパク質を特定した。この手法により、何百万通りもあった可能性のあるタンパク質を、ヒトと微生物のごく一部に絞り込むことができた。次に、両群の患者から採取したT細胞上のT細胞受容体と呼ばれる検出分子の構造を決定し、両者を比較した。その結果、驚くほどの類似点が見つかった。
「この研究は、T細胞の特異性と活性を一から研究することの威力を明らかにするものだ。つまり、ある反応において最も活性の高いT細胞を特定し、次に、それらが何に反応するかを特定するのだ。」「この患者由来のTCRは、明らかに共通抗原のスペクトルを見ており、それが自己免疫の原動力になっている可能性がある。これをヒトで証明するのは非常に難しいが、これが我々の将来の方向性であり、治療薬につながる可能性がある。」とガルシア博士は語っている。
今回の発見は、強直性脊椎炎、前部ぶどう膜炎、そして他の多くの自己免疫疾患の基礎となる生物学的メカニズムの重要な側面を明らかにするものだ。
「最近開発された技術を組み合わせることで、HLA-B*27の従来の抗原提示機能が、自己免疫疾患の強直性脊椎炎やぶどう膜炎における疾患の開始や発症に寄与しているかという古い仮説を再検討した。病変部位のT細胞が、自己抗原と微生物抗原の両方に結合したHLA-B*27を認識するという今回の発見は、強い炎症徴候を伴うこれらの複雑な疾患に対する理解として、非常に重要なものだ。我々は、この研究が、これらの疾患だけでなく、最終的には他の自己免疫疾患に対しても、よりターゲットを絞った治療法への道を開くことを期待している。」と、ガレスピー博士は述べている。
今回の発見は、微生物に反応するT細胞がヒトの正常なタンパク質にも反応する可能性があるという考えを強く裏付けるものであり、自己免疫疾患の診断法や治療法を改善する取り組みを加速させることが期待される。
医学、眼科学、病理学・免疫学の助教授であるペイリー博士は、「強直性脊椎炎では、初期症状から実際の診断までに平均7～8年かかる。診断法の改善によりこの期間を短縮すれば、より早期に治療を開始することができ、患者の生活に劇的な影響を与えることができる。治療薬に関しては、病気を引き起こすT細胞を標的として排除することができれば、患者を治癒できる可能性があるし、リスクの高い遺伝子変異を持つ患者では病気を予防できるかもしれない。臨床的な利益をもたらす可能性が大いにあるのだ。」と述べている。
