英国の研究チームは動脈硬化の背後にあるメカニズムを動物実験で確認し、通常ニキビの治療に使用される一般的な薬が動脈硬化の効果的な治療法になり得ることを示した。ケンブリッジ大学とキングスカレッジロンドン校が率いるチームは、かつてDNAを修復する目的で細胞内にのみ存在すると考えられていた分子も、認知症・心臓病・高血圧に関連する動脈硬化の原因であることを見出した。
骨のようなカルシウム沈着物の蓄積、動脈の硬化および臓器および組織への血流の制限によって引き起こされる動脈硬化に対する治療法は現在ない。
ブリティッシュハート財団からの助成金により、研究者はPoly（ADP-Ribose）または通常DNA修復と関連する分子のPARも動脈の石灰化を推進することを発見した。
さらに、慢性腎臓病のラットを使い、ニキビの治療によく使われる抗生物質であるミノサイクリンが、循環系のカルシウムの蓄積を防ぐことにより動脈硬化を治療できることを発見した。
この研究は、10年以上の基礎研究の成果であり、2019年6月11日にCell Reportsにオンラインで掲載された。 このオープンアクセスの論文は「Poly（ADP-Ribose）はDNA損傷応答とバイオミネラリゼーションに関連する“Poly(ADP-Ribose) Links the DNA Damage Response and Biomineralization.”」と題されている。
「動脈硬化は、年齢が上がるにつれて誰にでも起こり、透析中の患者では加速され、子供でさえ石灰化動脈は発達する。しかし、今までのところ、このプロセスを制御するもの、つまり治療法は知られていない。」 ケンブリッジ大学化学部のMelinda Duer博士は、キングスカレッジロンドン校のCathy Shanahan博士と長期共同研究の一環としてこの研究を推進した。
「この硬化、つまりバイオミネラリゼーションは骨の生産に欠かせないが、動脈では多くの心血管疾患や認知症のような加齢に関連するその他の疾患の原因となる。」とShanahan博士は述べた。 「リン酸カルシウム結晶の形成の引き金となるもの、そしてそれがなぜ動脈壁の大部分を占めるコラーゲンとエラスチンの周りに集中しているように見えるのかを知りたかった。」
初期の研究では、Duer博士とShanahan博士は、細胞内のDNAの修復に通常関連するPARは、実際には細胞外に存在する可能性があり、骨形成の原動力であることを示した。
これにより研究者らは、PARがバイオミネラリゼーションにおいても役割を果たす可能性があり、主なPAR産生酵素であるPARP1 と PARP2は、骨損傷および血管石灰化の両方に関連するプロセスであるDNA損傷および酸化ストレスに応答して発現する、という仮説を立てた。
「私たちが説明できない骨からのシグナルを見ることができたので、それを理解するために第一原理から分子を探した。」とDuer博士は語った。
Shanahan博士は、「動脈硬化はDNA損傷と関連があり、DNA損傷は喫煙や脂質を含む多くの薬剤によって引き起こされるパスウェイであると長年考えられてきた。」と述べた。 「このパスウェイのスイッチを入れると、加齢に伴う病状が引き起こされる。十分な損傷があると、動脈は最終的にそれを反映する。」
NMR分光法を使用して、研究者らは、細胞がストレスを受けて死滅すると、それらがカルシウムイオンに非常に強く結合するPARを放出することを発見した。 一旦放出されると、PARはカルシウムをより大きなドロップレットにし始め、それが動脈壁の成分に付着し、規則正しい結晶を形成し凝固して動脈を硬化する。
「我々はそれがPARが原因であると予測しなかったかもしれなかった。」とDuer博士は述べた。 「最初は偶然の発見だったが、それを追跡した - そしてそれは潜在的な治療法につながった。」
DNA損傷、PAR、骨、および動脈石灰化の間の関連性を発見した研究者たちは、次にPARP阻害剤を用いてこのパスウェイをブロックする方法を調べた。
「安くて安全な既存の分子を見つけなければならなかった。そうでなければ、治療に使うのに数十年かかるだろう。」とShanahan博士は述べた。 「人間にとって安全性がすでに示されている場合、診療所への道のりは遥かに速くなる可能性がある。」
ケンブリッジに本拠を置く企業Cycle Pharmaceuticals社と共同で、研究者らは、PARP酵素を阻害する可能性があると考えている6つの既知の分子を同定した。 これらを用いた詳細な実験は、抗生物質ミノサイクリンが動脈硬化を防ぐのに非常に効果的であることを示した。
「この点に到達するために12年間の基礎研究が行われてきた」とDuer博士は述べた。 「我々は治療の可能性を見出すことを全く期待していなかった。現在治療がないので、動脈硬化を治癒しようとしていたら誰も信じなかっただろう。」
この技術は特許を取得しており、大学の商品化部門であるCambridge EnterpriseによってCycle Pharmaceuticals社にライセンス供与された。 研究者らは、今後12〜18ヶ月の間に患者で原理実証試験を実施することを望んでいる。
「血管石灰化は、いくつかの心臓および循環器系疾患の危険因子としてよく知られており、高血圧、そして最終的には命にかかわる心臓発作を引き起こす可能性がある。」とBritish Heart Foundationの副医療ディレクター、Jeremy Pearson教授は述べている。「現在、研究者らは血管壁の石灰化がどのように起こり、その過程が通常の骨形成とどのように異なるのかを示している。 この種の治療法は多くの人々に利益をもたらし、そして我々はこの薬がその初期の目標に耐えられるかどうか臨床試験の結果を熱心に待っている。」
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骨に付着したリン酸カルシウムの偽色画像。 （クレジット：Melinda Duer / Cathy Shanahan）。
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