活性化PMNエクソソームはCOPDで肺の破壊を引き起こす病原体であることが判明した

アラバマ大学バーミンガム校（University of Alabama at Birmingham :UAB）の研究者らは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の肺における慢性炎症と組織破壊との間の根本的なつながりである、これまで報告されていない新しい病原体を発見した。 COPDは世界における死因の第4位だ。
精製された活性化多形核白血球（PMN: polymorphonuclear leukocytes）から収集された小さな細胞内粒子が健康なマウスの肺に点滴注入されたとき、この病原体 - PMN由来 エクソソーム - はCOPD損傷を引き起こした。

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注目すべき点は、UABの研究者らはCOPDのヒト患者の肺液および肺疾患の気管支肺異形成症のICU乳児の肺液からエクソソームも収集した。 そのヒト由来のエクソソームを健康なマウスの肺に点滴注入すると、それらはまたCOPD肺損傷を引き起こした。

損傷は主にヒトの肺由来のPMN由来のエクソソームからのものであった。 「この報告は、非感染性subcellular entityがヒトからマウスに移されたときに疾患表現型を再現する能力の最初のエビデンスのように思われる。これは非常に意味深い発見になると思われる。ここで発見したことの多くは、病気によっては他の組織にも当てはまるだろう。」とUAB医学部 肺・アレルギーおよび救急医療教授のJ. Edwin Blalock博士は述べた。

免疫細胞炎症および組織破壊によって特徴付けられる他の疾患には、心臓発作、転移性癌および慢性腎臓病が含まれる。 活性化されたPMNエクソソームはまた、嚢胞性線維症などの過剰なPMN駆動炎症を有する他の疾患における肺損傷にも寄与し得る。

この研究はCell誌で報告された。 この論文は2018年1月10日にオンラインで公開され、「活性化PMNエクソソーム：肺の中でマトリックスの破壊と病気を引き起こす病原体（Activated PMN Exosomes: Pathogenic Entities Causing Matrix Destruction and Disease in the Lung.）」と題されている。

「これらの調査結果は、慢性肺疾患における先天性免疫反応の新たな役割を浮き彫りにし、COPDおよびおそらく嚢胞性線維症の新しい診断薬および治療薬の開発に使用できるだろう」と国立衛生研究所の一部である国立心臓肺血液研究所のJames Kiley博士は語った。

COPDは喫煙に関連した病気であり、肺の中のPMN主導の炎症によって特徴付けられる。 肺組織の損傷は、気道閉塞、息切れ、および呼吸不全につながる。 好中球としても知られているPMN免疫細胞は、感染および組織損傷に対する体の白血球防御の一部である。 それらは、体の白血球の60％、すなわち、1パイントの血液中に約25億個のPMNを含む。 PMNは、感染シグナルによる活性化後、微生物または損傷したヒト細胞を貪食する。

全ての細胞はエクソソームを放出する。 これらの小さな細胞外膜結合小胞は細胞間コミュニケーションのメディエーターであり得、そしてそれらは細胞から細胞へのタンパク質、脂質、および核酸の多様な積荷を運び得る。 UABの研究は、エクソソームについて最近発見された第3の役割、すなわちプロテアーゼ酵素を保持する能力に焦点を合わせた。

活性化PMNは、Ｉ型コラーゲンおよびエラスチンを分解することができるプロテアーゼである好中球エラスターゼ（NE）を放出することが知られている。 コラーゲンとエラスチンタンパク質は、細胞を接着する細胞外マトリックスの形成を助ける。 肺では、細胞外マトリックスと肺細胞は、肺が酸素と二酸化炭素を交換する小さな肺胞を形成するのに役立つ組織のシートである。 COPDでは、損傷した肺胞が肥大し、酸素交換が減少し、心臓に血液を押し出して肺を通して血液を押しやらせることを余儀なくさせる。

PMNからのNEおよびその他のプロテアーゼは微生物を攻撃する可能性がある。 健康な肺は、プロテアーゼを阻害する抗プロテアーゼによって保護されている。 通常、肺におけるα１−アンチトリプシンの強いバリアによってNEは阻害される。

Blalock博士らは、NEがエクソソームの形で存在するかどうか、そしてそのようなエクソソームがα1-アンチトリプシン阻害を回避して炎症性肺疾患の一因となるかどうかを調べた。

彼らは、静止しているPMNからのエクソソームが健康なマウスに移されたときCOPDを引き起こさないことを発見した。対照的に、活性化されたPMNからのエクソソームは、肺胞の組織学的変化、肺抵抗の増加、および肺に血液を送り出す右心室の拡大によって測定されるように、COPDを引き起こした。

活性化されたPMNエクソソームは酵素的に活性な表面結合NEで覆われていたが、静止状態のPMNエクソソームは存在しなかった。この表面NEは、α１−アンチトリプシン阻害に対して耐性があった。
活性化されたPMNからのエクソソームはコラーゲンを分解し、それらはマウスの肺に入れられると気腫を引き起こし、そしてそれらはPMN由来のものとしてそれらを同定するPMN細胞表面マーカーCD63およびCD66bを運んだ。それらのPMN細胞表面マーカーを有するヒトCOPD肺由来エクソソームは、マウスにCOPDを付与した。

非常に大量の精製されたNE（α１−アンチトリプシンバリアを圧倒するのに十分な量）は、マウスにおいて肺胞拡大を引き起こし得る。エクソソーム結合NEはα1 - アンチトリプシン阻害に対して保護されているため、研究者らは精製されたNEと同じ損傷を引き起こすのに必要な活性化PMNエクソソームの用量が10,000倍少ないことを見出した。

活性化されたPMNエクソソームはそれらの攻撃的なタンパク質分解のもう一つの原因を持っていた - 彼らは彼らの表面にインテグリンMac-1を運んだ。インテグリンMac-1は、エクソソームがコラーゲン原線維に直接結合することを可能にした。これは、タンパク質分解性エクソソームがそれらのサイズおよびプロテアーゼ負荷に関して大きな分解能力を発揮する理由から、保護NEのほかに第2のメカニズムである。

「この調査では、炎症、タンパク質分解、およびマトリックスリモデリングの相互作用について、まったく評価されていない側面が明らかになり、将来の研究に大きな影響を与えることが明らかになった」とBlalock博士は述べた。 「我々の報告はエクソソームの生物学的レパートリーを大幅に拡大し、これらの粒子の強力な生物学的効果が細胞外であることを実証している。」

今後の展望

この研究はまた、PMNエクソソーム機能の病原性側面を妨害するための治療戦略を示唆している。（1）NEのエクソソームへのイオン結合を破壊し、NEを除去し、それをα1-アンチトリプシンに対して感受性にする。 （２）エクソソームインテグリンＭａｃ − １を阻害してコラーゲン結合を遮断する。 （３）エクソソームＮＥを小分子化合物で直接阻害する。

Blalock博士はまた別の大きな問題、健康な喫煙者におけるエクソソーム活性にも興味を持っている。「7人に1人または8人に1人の喫煙者だけがCOPDを発症する」と彼は述べた。 「喫煙している人々の亜集団の中に活性化されたPMNエクソソームが見つかったなら、それは驚くべき結果となるだろう。」それらの人々は、彼らが直面しているリスクについて警告される可能性がある。

このCell誌で報告された研究には6年間を要した。この研究は、NIH T32助成金受講生であるUAB部門の助教授のKristopher Genschmer博士およびDerek W. Russell博士の共同研究だ。

肺・アレルギーおよびクリティカルケア医学の教授Amit Gaggar医学博士は、Blalock博士との共同筆頭著者であり、Blalock博士のもとで博士号を取得した元研修生である。 UAB小児科新生児科の助教授であるCharitharth Vivek Lal博士は、新生児から肺液を採取し、すべての気管支肺異形成症の治療を行った医師である。

【BioQuick News：HUGE DISCOVERY REPORTED IN CELL: Activated PMN Exosomes Are Pathogenic Entities That Cause Destruction in COPD Lung; COPD Is Fourth-Leading Cause of Death in World】

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