オーストラリアの研究者チームが、細胞内におけるインシュリンの経路を初めて克明に図表化した。この図表が、糖尿病発病の詳細な機序を理解する総合的な海図になる可能性がある。シドニー所在Garvan Institute of Medical Research の博士課程研究生Sean Humphrey氏とProfessor David Jamesのこの画期的な研究成果は、2013年5月16日付オンライン版「Cell Metabolism」に掲載されている。
1921年にその存在が発見されたインシュリン・ホルモンは、糖分を血液から細胞に移動させ、それによって血糖値を下げるという身体にとって重要な働きをしている。しかし、これまで科学者もインシュリンの目的を大まかには理解していたが、インシュリンがどのように作用するのかを正確詳細に突き止めることができなかった。それというのも、過去には人体の細胞一つ一つに存在する非常に複雑な迷路のような分子レベルの動きを観察できる装置がなかったからであり、質量分析計という精巧な分析機器の登場で初めてこれが可能になってきた。このような優れた機器の発達のおかげで、「プロテオミクス」と呼ばれるタンパク科学の広大な分野が開けてきた。タンパク質は、エネルギーを使って筋肉収縮、心拍、あるいは記憶といった機能を行う細胞の働きの中心を担っている物質である。
各細胞は、1万から1万2,000個のタンパク質タイプの複写を複数個抱えており、そのタンパク質タイプ一つ一つが、様々な手段で互いに情報を交換し合っている。そのうちでももっとも一般的な情報交換形式が「リン酸化」と呼ばれるものだ。「リン酸化」では、タンパク質にリン分子が付加され、それが情報伝達の役割を果たしたり、タンパク質の機能を変更したりしている。その細胞内のタンパク質一つずつに、リン分子を付加できる領域、「リン酸化部位」と呼ばれる部分が最高20箇所ある。そのため、細胞のある瞬間の状態から次の瞬間の状態への変化には何十億という数の可能性が生まれる。この論文の研究者達は、5,705種類のタンパク質に総計37,248箇所のリン酸化部位を見つけており、そのうち15%の部位がインシュリンに反応して変化することを突き止めた。
研究チーム・リーダーのProfessor Jamesは、「この研究の成果が明らかになるまで、インシュリン調節の規模と複雑さが真に認識されていたとは言い難い。食事の後、膵臓から分泌されたインシュリンは、細胞にたどり着き、そこで一挙にタンパク質のリン酸化を始める。文字通り何百万という数の相互反応が進み、瞬間的に完了する反応もあれば、分・時間単位の反応もある。反応過程は正確かつ複雑だが、同時にその範囲ということでは壮大ですらあり、驚嘆に値するものだ」と述べている。
質量分析作業を手がけたHumphrey氏は、インシュリンに反応するリン酸化部位を1,500箇所以上も見つけたが、その作業を、「眼の覚めるような思いだった。リン酸化反応は単にシグナル伝達形式の一つであって、他にもアセチル化やメチル化という形式がある。そのことを考えれば、この分野の複雑膨大さがようやく理解できるとのではないか」と述べている。
この論文の研究チームは、脂肪細胞のリン酸化プロテオームをカタログ化しただけでなく、「SIN1」と呼ばれるタンパク質にこれまで知られていなかった働きがあることを突き止めた。この発見は、インシュリンのシグナル伝達過程で起きる一連の事象を理解する上で重要なカギになっている。
また、研究チームは、SIN1が細胞内の他の主導的なタンパク質、特にAktと呼ばれるタンパク質に作用する機序を明らかにした。Professor Jamesは、「Seanの研究は、細胞内でもっとも重要な調節機能を持っているタンパク質の一つ、Aktと呼ばれるタンパク質自体が他のタンパク質に調節される仕組みを明らかにした。
Aktは糖尿病に大きな役割を果たしているだけでなく、がんその他の疾患にも関わっており、SIN1リン酸化反応を突き止めたことは、細胞の中でAktが実際にどのような機能を果たしているかを理解する上で貴重なきっかけになった。
今回のように大規模な研究は、ヒト生物学の分野でこれまで予想もしなかった新しい水準の理解をもたらしてくれている。質量分光計がなければ、インシュリン・シグナル伝達過程全体を通じてSIN1リン酸化の重要性を突き止めることができなかっただろう。この機器のおかげで細胞そのものについて、さらには細胞がそれ自身をどのように調節しているかということについて、新しい知見を得ることができた。その意味で貴重な経験になった」と述べている。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください：Scientists Chart Astounding Impact of Insulin on Cells
