科学者たちは、多くの腫瘍タイプにおけるがんを駆動するタンパク質の深い分析を完了しました。この情報は、ゲノムシーケンスだけでは評価できません。がん細胞でのタンパク質の動作を理解することは、がんの成長を推進する鍵となるタンパク質をブロックする新しい治療法や、がんによって作成された異常なタンパク質に対する免疫応答を引き起こす治療法の展望を高めるものです。
ワシントン大学医学部、MITとハーバードのBroad Institute、Brigham Young Universityを始めとする世界中の機関と共同で、Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortiumはがんを駆動する鍵となるタンパク質とその調節方法を調査しています。この発見は、2023年8月14日に、ジャーナル『Cell』と『Cancer Cell』での一連の論文に掲載されました。Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortiumは、National Institutes of Health（NIH）のNational Cancer Instituteによって資金提供されています。
ワシントン大学のデイビッド・イングリッシュ・スミス特別教授のディン・リー博士（Li Ding, PhD）は、「がん療法をよりよく開発するための取り組みにおいて、この新しいタンパク質駆動の腫瘍成長分析は、がんゲノムシーケンスの次のステップです」と述べました。彼女の過去の研究では、がん細胞のゲノムをシーケンスし、がんを駆動する約300の遺伝子を特定しました。現在、彼女らは、がん遺伝子が始動させる詳細な機械、すなわち、制御された細胞分裂の仕事を実際に行うタンパク質とその調節ネットワークを研究しています。彼女は、この分析が、多くの腫瘍タイプの新しい治療法を開発を求めるがん研究者のための重要なリソースとして役立つことを期待していると述べました。
研究者たちは、10種類の異なるがんに関与する約10,000のタンパク質を分析しました。ディン博士は、このタイプの分析におけるデータ量の重要性を強調しました。これらの重要ながん駆動タンパク質の多くは、単一のがんでの頻度が低いため、腫瘍タイプが個別に研究されていた場合には特定できなかったのです。この分析には、二つの異なるタイプの肺がんをはじめ、大腸、卵巣、腎臓、頭と首、子宮、膵臓、乳房、および脳のがんが含まれていました。
ディン博士は、「多くのこれらのがんを駆動するタンパク質は、複数の腫瘍タイプで見られますが、頻度は低い」と述べました。またディン博士は「多くのがんタイプを一緒に分析することで、がんが成長し広がる原因となる重要なタンパク質を検出する力を増加させます。結合解析により、タイプを超えてがんを駆動する主要な共通メカニズムを特定することもできます」とも付け加えました。
このようなデータは、タンパク質ががんの成長を促進するためにどのように相互作用するかを研究者に理解させることもできます。例えば、2つのタンパク質のレベルが互いに相関する場合、これは2つのタンパク質がパートナーとして機能することを示す可能性があります。この相互作用を中断することは、腫瘍の成長をブロックするための有望な方法となるでしょう。
ディン博士とBroad Instituteのゲッツ・ガド博士（Gad Getz, PhD）が共同で主導した研究を含む、これらの研究は、タンパク質がその機能を変えるために化学的にどのように変更されるかの異なる方法を明らかにしました。研究者たちは、このような化学的変化が、DNAの修復を変更する、免疫応答を変更する、DNAがどのように折りたたまれてパッケージ化されるかを変更する、などの重要な分子変化の役割を果たすことができる方法を文書化しました。
また、この研究は、免疫療法の有効性に関する新しい洞察を提供しています。多くの変異を持つがんにおいて、免疫療法はしばしば最も効果的ですが、それでもすべての患者にとって効果的ではありません。研究者たちは、多くの変異が必ずしも異常なタンパク質の豊富さをもたらさないことを発見しました。
ディン博士は、「いくつかのがんでは、腫瘍抗原を生成する可能性のある変異があっても、異常なタンパク質が発現しない、または非常に少ない場合、このような変異は治療の対象としていないかもしれません」と述べました。「これは、それがそうであるかのように見える場合でも、なぜいくつかの患者が免疫療法に反応しないのかの説明となるかもしれません。そのため、私たちのプロテオミクス調査は、選択された変異を対象とした新しい免疫療法を設計するための特に有用なものです」と彼女は付け加えました。
別の研究では、ディン博士のチームは、遺伝子の発現の仕方に影響を与える可能性のある別の化学的変更であるDNAメチル化のパターンを特定しました。このようなパターンは、がんの主要なドライバーとなることができます。一つの重要な発見として、チームは、特定の腫瘍タイプで免疫システムを抑制する分子スイッチを特定しました。
4つの研究の最後の論文は、コンソーシアムが使用したデータと分析リソースを、より広い研究コミュニティに利用可能にするものです。
ディン博士は、「一般的に、この徹底的なプロテオミクスおよび化学的修飾分析は、多くのがんタイプを横断して行われました。これは、がんゲノミクスの長年の知識と組み合わせて、がんがどのように成長し、私たちの最良の治療法を多くの場合回避する方法についての多くの進行中の質問に答えることができる情報の別の層を提供しています」と述べました。
リー・イージェ博士（Yize Li, PhD）は、ディン博士の研究室の元博士課程の学生であり、現在はポスドクとして、2つの論文のうちの1つ、すなわち、がん駆動因子に関するものと、データとリソースに焦点を当てたものの第一著者です。リャン・ウェンウェイ博士（Wen-wei Liang, PhD）は、ディン博士の研究室の元博士課程の学生であり、DNAメチル化に焦点を当てた論文の第一著者です。ソン・イジェは、ディンの研究室の現在の博士課程の学生であり、翻訳後の修飾に関する論文の共同第一著者です。ベイリー・マシュー博士（Matthew H. Bailey, PhD）は、ディンの研究室の元博士課程の学生で、現在はBrigham Young Universityの助教授であり、がん駆動因子に関する論文の共同第一著者です。
以下に、第一著者、タイトルを示します。
リー・イージェらによる「Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states.」（パンがんプロテオゲノミクスは、がんを駆動する要因を機能的状態に接続します。） - 『Cell』、2023年8月14日。
ゲフェン・ワイらによる「Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation.」（パンがんの翻訳後修飾の分析は、タンパク質の調節の共有パターンを明らかにします。） - 『Cell』、2023年8月14日。
リャン・ウェンウェイらによる「Integrative multi-omic cancer profiling reveals DNA methylation patterns associated with therapeutic vulnerability and cell-of-origin.」（統合的なマルチオミクスがんプロファイリングは、治療の脆弱性および細胞の起源と関連するDNAメチル化のパターンを明らかにします。） - 『Cancer Cell』、2023年8月14日。
リー・イージェらによる「Proteogenomic data and resources for pan-cancer analysis.」（パンがん分析のためのプロテオゲノミクスデータとリソース。） - 『Cancer Cell』、2023年8月14日。
