スクリプス研究所とスタンフォード大学の研究チームは、リボソームの組み立てにおける重要なステップをリアルタイムで記録することに成功した。これは、細胞内でタンパク質を生成する、すべての生命形態に不可欠な複雑で進化的に古代の「分子機械」である。
Cell誌で2019年11月21日に報告されたこの成果は、本質的に粘着性でミスフォールドしやすい細胞分子であるリボ核酸（RNA）の鎖が、リボソームタンパク質によって「シャペロン化」されて適切に折り畳まれ、リボソームの主要コンポーネントの1つを形成することを、前例のないほど詳細に明らかにした。
このCell誌の論文は「一過性タンパク質 - RNA相互作用ガイド新生リボソームRNAフォールディング（Transient Protein-RNA Interactions Guide Nascent Ribosomal RNA Folding）」と題されている。
この発見は、リボソームが厳密に制御された段階的なプロセスで組み立てられるという長年の信念を覆すものだ。 「この分野で支配的な理論であったものとは対照的に、はるかに混沌としたプロセスを明らかにした」と、スクリプス研究所の統合構造および計算生物学の教授であるJames R. Williamson博士は言う。
「それは、洗練されたデトロイトの自動車組立ラインではなく、ウォール街のトレーディングピットのようなものだ。」
この研究のために、Williamson博士の研究室は、スタンフォード大学の教授であるJoseph Puglisi 博士の研究室と協力した。 この研究は基礎細胞生物学の重要な偉業だが、医学の重要な進歩をも可能にするはずだ。
たとえば、いくつかの現在の抗生物質は、細菌のリボソームを阻害することで機能する。 この新しい研究により、細菌のリボソームをより高い特異性で標的とする、将来の抗生物質を設計する可能性が開かれ、副作用が少なくできる。 より一般的には、この研究は生物学者にRNA分子の研究への強力な新しいアプローチを提供する。RNA分子の研究は、典型的な細胞でいつでも数十万個が活発である。
「これは、RNAが合成中にどのように折り畳まれ、タンパク質がそれらに集合するかを詳細に調べることができることを示している」と、スクリプス研究所の統合構造・計算生物学部門のポスドク研究員であるOlivier Duss 博士 は述べた。
「これは、互いに依存し、同時に検出する必要があるいくつかの異なる生物学的プロセスを伴うため、生物学で研究することは非常に困難なことだった。」
チームは、「ゼロモード導波路単一分子蛍光顕微鏡法」と呼ばれる高度なイメージング技術を使用した。この技術は、近年、RNAとタンパク質のリアルタイム追跡に適応している。 リボソームはRNAとタンパク質の両方で構成されており、地球上の生命の夜明けにまで遡ると広く信じられている分子的パートナーシップを反映している。
昨年公開された原理証明の研究で、研究者たちは彼らのアプローチを使用して、大腸菌からのリボソーム集合の初期、短時間、比較的よく研究された段階を記録した。 これには、リボソームRNAの転写、またはその対応する遺伝子からのコピーアウト、およびこのRNA鎖とリボソームタンパク質の初期相互作用が含まれていた。
新研究では、チームはこのアプローチを拡張し、リボソームRNAの転写だけでなく、リアルタイムの折りたたみも追跡した。 この研究は、大腸菌リボソームアセンブリの複雑な、そして今まで不可解な部分の詳細な調査を提供した。大腸菌リボソームの主要なコンポーネントまたはドメイン全体の形成は、 最終的に構造に組み込まれる。
重要な発見は、リボソームタンパク質パートナーが、折り畳まれたRNAタンパク質分子の最終的な場所に収まるかなり前に、鎖との一時的な相互作用を介してRNA鎖の折り畳みを導くことであった。 研究者によると、この発見は、未知のRNAアセンブリー因子の存在を示唆している。タンパク質は、ラボディッシュタイプのイメージング実験には存在しなかったが、細胞には存在し、RNAフォールディングの効率を高めた。
「我々の研究は、リボソームRNAフォールディング、そしておそらくより一般的には細胞のRNAフォールディングにおいて、多くのタンパク質がそれとの弱い、一過性、および半特異的相互作用によってRNAのフォールディングを助けることを示している」とDuss博士は述べた。
チームは、この研究をさらに拡張して、複数のRNA鎖と多数のタンパク質を含むリボソームアセンブリの残りの部分だけでなく、細胞内のその他の多くの種類のRNA折りたたみとRNAタンパク質相互作用も研究できるようにしようとしている。
原則として、この研究は、RNAがどのように誤って折り畳まれ、そのようなイベントがどのように修正されるかについての洞察をもたらす。 研究者は、多くの疾患が、細胞内でのRNAの不適切な折り畳みおよび関連するプロセシングに関与している、または潜在的に関与していると考えている。
すでにリボソームを標的とする治療法も改善される可能性がある。 アミノグリコシドとして知られるクラスを含むいくつかの現在の抗生物質は、ヒトのリボソームには存在しない細菌のリボソーム上の部位に結合することにより機能する。 これらの薬剤は、例えば腸内の善玉菌のリボソームも損なうため、副作用がある。
「細菌のリボソームがどのように組み立てられ、機能するかをより完全に理解すると、有害な細菌種のより狭いグループに影響を与え、良い細菌は避け、患者の副作用を減らす方法で潜在的にそれらを標的にできる」とDuss博士は語った。
リボソームはタンパク質メーカーとして機能するため、急速に成長する腫瘍細胞の生存にも重要だ。 いくつかのクラスの抗がん剤は、何らかの形でリボソームの形成を遅らせることで機能している。 原則として、ヒトのリボソームをよりよく理解することで、そのアセンブリをより正確かつ強力に標的にして、がんの増殖をブロックできるようになるとDuss博士は述べている。この研究の他の共著者には、スクリプス研究所のGalina Stepanyuk 博士が含まれている。
BioQuick News:Scientists Clarify How RNA Molecules Are Folded in Ribosomes; Findings Reveal Unprecedented Detail
