科学者たちは、新しいがん治療薬の作用において重要な役割を果たすタンパク質を同定しました。この発見は、免疫療法の微調整において難治性がんに対処する可能性を高めています。イリノイ大学のサンタヌ・ゴーシュ（Santanu Ghosh）博士らは、新しい抗がん剤の作用において重要な役割を果たすタンパク質を同定しました。この発見は、固形がんに対する免疫療法の改善に寄与する可能性があります。
2023年7月31日付の『Cancer Research』誌に掲載されたこの論文のタイトルは「Plasma Membrane Channel TRPM4 Mediates Immunogenic Therapy-Induced Necrosis（細胞膜チャネルTRPM4は免疫原性治療による壊死を媒介する。）」です。
イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校の生化学教授で、研究を率いたデイビッド・シャピロ（David Shapiro）博士は、「ほとんどの抗がん剤は、アポトーシスとして知られる制御されたプロセスでがん細胞を萎縮させて死滅させます。しかし、アポトーシスは通常、免疫細胞を活性化しにくいのです。その代わりに、新しいがん治療法は、がん細胞を膨張させ破裂させることを目指しています。そして、TRPM4というナトリウムイオンチャネルが、このタイプの細胞死であるネクローシスを促進するのに重要な役割を果たすことが示されました。」と説明しました。
ネクローシスは、免疫系に強力なシグナルを送り、死にかけた細胞の残骸を標的にして排除する過程であるとシャピロ博士は説明しました。この発見は、ネクローシスを促進する治療法が固形がんに対する免疫療法を改善する可能性を示唆しています。
TRPM4は、抗がん剤治療によって誘発されるネクローシスのメディエーターとして初めて報告されたタンパク質であると、シャピロ博士は述べました。
シャピロ博士と共著者であるI.U.化学教授のポール・ハーゲンローサー（Paul Hergenrother）博士は以前の研究で、BHPIとErSOという2つの薬剤を開発しました。これらの薬剤は、がん細胞のエストロゲン受容体に結合し、通常は保護的な細胞ストレス応答経路を活性化させることでがん細胞を死滅させる効果を持っています。しかし、この経路の詳細なメカニズムについては不明でした。シャピロ博士は、「がん細胞を死滅させるa-UPR経路の初期段階を同定しても、細胞の膨張、破裂、急速な壊死を媒介する特定のタンパク質は不明のままでした」と述べました。
そのため、シャピロ博士らは乳がん細胞をスクリーニングし、約20,000個の遺伝子を個別にノックアウトし、BHPIまたはErSOで処理することで、薬剤に抵抗する細胞から特定の遺伝子を特定しました。
研究者たちは、ErSOとBHPIで処理されたがん細胞において、TRPM4（transient receptor potential cation channel subfamily M member 4）が壊死過程の重要な促進因子として浮上したことに驚愕しました。さらに、研究チームはTRPM4が他のいくつかのネクローシス誘導型がん治療薬の活性にも重要であることを発見しました。
「医師たちは、TRPM4の高いレベルを持つがん患者から、ネクローシス誘導療法が最も有効な可能性が高い患者を特定できるようになるでしょう」とシャピロ博士は述べました。
さらなる研究により、ErSOによる細胞内カルシウムの増加が、TRPM4チャネルを開放し、ナトリウムイオンと水が細胞内に流入するメカニズムが明らかになりました。この流入によって細胞は膨張し、破裂し、漏出し、免疫細胞を活性化させ、死細胞のある場所に急速に集結します。
「がん治療は免疫療法によって大きく進化しました。免疫療法は免疫細胞のブレーキを解除し、がん細胞に対する攻撃を可能にします。しかし、ER陽性乳がんや膵臓がんなどの固形がんにおける免疫療法の成功は限られています」と博士は指摘しました。
固形腫瘍におけるTRPM4経路の標的化により、科学者たちはそのような腫瘍に対抗するための壊死誘導型抗がん剤療法をさらに強化できる可能性があると博士は述べました。
「抗がん剤ErSOは、まるで車のスターターのようにエンジンをかけ、エンジンがかかったらそれ以上必要なくなることを発見しました。わずか1時間のErSOへの曝露で、数日後にはがん細胞が効果的に壊死します」と彼は語りました。
本研究は、米国国立衛生研究所、イリノイがんセンター、国防総省乳がん研究プログラム、スーザン・コーメン財団、乳がん研究財団の支援を受けました。
ハーゲンローサー博士は本研究の副所長であり、シャピロ博士はイリノイがんセンターの研究員です。ハーゲンローサー博士はまた、Carl R. Woese Institute for Genomic BiologyおよびCarle Illinois College of Medicine at Illinoisに所属しています。一方、ゴーシュ博士は現在ペンシルバニア大学ペレルマン医学部で博士研究員として研究を行っています。
[News release] [Cancer Research abstract]
写真：
左から、研究員のChengjian Mao、大学院生のXinyi Dai、生化学教授のDavid Shapiro、大学院生のJunyao Zhu、分子統合生理学教授のErik Nelson。(撮影：Fred Zwicky）
