パーキンソン病――その名は、多くの人々に不安と困難をもたらす進行性の神経変性疾患として知られています。根本的な治療法がいまだ見つからない中、オーストラリアの研究機関から、この難病との闘いに光明を投じる画期的な発見が報告されました。ウォルター・アンド・イライザ・ホール医学研究所（WEHI: Walter and Eliza Hall Institute）の科学者たちが、パーキンソン病の発症に深く関わる「PINK1」というタンパク質の「働く姿」を、世界で初めて捉えることに成功したのです。このタンパク質は、細胞内のエネルギー工場であるミトコンドリアが傷ついたときに重要な役割を果たしますが、その詳細なメカニズムは20年以上も謎に包まれていました。今回、その構造とスイッチが入る瞬間が明らかになったことで、PINK1を標的とした新しい治療薬開発への道が大きく開かれると期待されています。2025年3月13日に科学誌「Science」で発表されたこの成果は、パーキンソン病治療の新たな夜明けを告げるものかもしれません。論文タイトルは「Structure of Human PINK1 at a Mitochondrial TOM-VDAC Array（ミトコンドリアTOM-VDACアレイにおけるヒトPINK1の構造）」です。
研究成果のポイント
WEHIの研究者たちが、世界で初めてヒトPINK1の姿とその活性化の仕組みを発見しました。
PINK1は、アルツハイマー病に次いで2番目に多い神経変性疾患であるパーキンソン病に関連するタンパク質です。パーキンソン病には根治治療法がありません。
「Science」誌に掲載されたこの発見は、パーキンソン病との戦いにおける大きな前進であり、病気の進行を止める薬剤探索を加速させることが期待されます。
パーキンソン病は潜行性に進行し、診断までに数年、時には数十年かかることもあります。震えの症状がよく知られていますが、認知機能障害、言語障害、体温調節の問題、視覚障害など、40近くの症状が現れます。
オーストラリアでは、20万人以上がパーキンソン病と共に生活しており、そのうち10%から20%は50歳未満で診断される若年発症型パーキンソン病です。パーキンソン病がオーストラリア経済および医療制度に与える影響は、年間100億ドルを超えると推定されています。
数十年にわたる研究の末のブレークスルー
ミトコンドリアは、すべての生物において細胞レベルでエネルギーを産生しており、多くのエネルギーを必要とする細胞には数百から数千のミトコンドリアが含まれていることがあります。PARK6遺伝子はPINK1タンパク質をコードしており、このタンパク質は損傷したミトコンドリアを検出し、除去のために標識することで細胞の生存をサポートしています。
健康な人では、ミトコンドリアが損傷すると、PINK1がミトコンドリア膜上に集まり、ユビキチンと呼ばれる小さなタンパク質を介して、壊れたミトコンドリアを除去する必要があることを知らせます。PINK1ユビキチンシグナルは損傷したミトコンドリアに特有のものであり、患者でPINK1に変異があると、壊れたミトコンドリアが細胞内に蓄積します。
PINK1はパーキンソン病、特に若年発症型パーキンソン病と関連付けられてきましたが、研究者たちはそれを視覚化することができず、どのようにミトコンドリアに結合し、スイッチが入るのかを理解していませんでした。
本研究の責任著者であり、WEHIユビキチンシグナル伝達部門の責任者であるデイヴィッド・コマンダー博士（David Komander）は、彼のチームによる長年の研究が、ヒトPINK1の姿と、それがどのようにミトコンドリア上で集合してスイッチが入るのかという謎を解き明かしたと述べています。
「これはパーキンソン病研究における重要なマイルストーンです。ついにPINK1を見て、それがどのようにミトコンドリアに結合するのかを理解できたことは信じられないほどです」と、WEHIパーキンソン病研究センターの研究室長でもあるコマンダー博士は語ります。
「私たちの明らかにした構造は、PINK1を変化させ、本質的にスイッチを入れる多くの新しい方法を明らかにしており、これはパーキンソン病の人々にとって人生を変えるものとなるでしょう」。
将来の治療法への希望
本研究の筆頭著者であり、WEHIの上級研究員であるシルヴィー・カレガリ博士（Sylvie Callegari, PhD）は、PINK1は4つの異なるステップで機能し、最初の2つのステップはこれまで見られていなかったと述べています。
まず、PINK1はミトコンドリアの損傷を感知します。次に、損傷したミトコンドリアに結合します。結合するとユビキチンを標識し、それがパーキンと呼ばれるタンパク質に結合することで、損傷したミトコンドリアがリサイクルされるようになります。
「損傷したミトコンドリアの表面にドッキングしたヒトPINK1を初めて目にし、ドッキング部位として機能する驚くべきタンパク質群が明らかになりました。また、パーキンソン病の人々に見られる変異がヒトPINK1にどのように影響するかも初めて確認しました」とカレガリ博士は述べています。
PINK1を潜在的な薬物療法の標的として使用するというアイデアは長らく提唱されてきましたが、PINK1の構造とそれが損傷したミトコンドリアにどのように結合するかが不明だったため、まだ達成されていませんでした。
研究チームは、この知識を利用して、PINK1変異を持つ人々のパーキンソン病の進行を遅らせるか止める薬を見つけることを期待しています。
PINK1とパーキンソン病の関連
パーキンソン病の特徴の一つは脳細胞の死です。人体では毎分約5000万個の細胞が死に、置き換えられています。しかし、体の他の細胞とは異なり、脳細胞が死んだ場合、置き換えられる速度は非常に遅いです。
ミトコンドリアが損傷すると、エネルギー産生を停止し、細胞内に毒素を放出します。健康な人では、損傷した細胞はマイトファジーと呼ばれるプロセスで処理されます。
パーキンソン病でPINK1に変異がある人では、マイトファジープロセスが正しく機能しなくなり、毒素が細胞内に蓄積し、最終的に細胞を死滅させます。脳細胞は多くのエネルギーを必要とし、この損傷に対して特に敏感です。
写真；Researchers stand in front of image of two PINK1 molecules bound to mitochondrion. L–R: Professor David Komander, Dr. Nicholas Kirk, Dr. Sylvie Callegari, and Dr. Alisa Glukhova. (Credit: WEHI)
