生物学のもっとも基礎的なプロセスの一つが「転写」と呼ばれるものだ。この「転写」は、タンパク質合成に必要な数多いプロセスの一つに過ぎないが、このプロセスがなければ生命も存在できない。しかし、転写の仕組みにはまだ未解明の部分が数多く残されている。サンフランシスコのGladstone Institutesの研究チームはこの転写の重要な部分に光を当て始めており、それとともに、細胞が成長発達する上で転写プロセスがどれほど重要か、またこのプロセスが脱線するとどういうことになるかの理解にさらに一歩近づいている。
2013年11月7日付Molecular Cell誌で、Gladstoneの研究員、Melanie Ott, M.D., Ph.D.の研究室の研究チームは、RNAポリメラーゼ II (RNAPII) (画像参照) と呼ばれるタンパク質の興味深い挙動を記述している。
RNAPIIタンパクは、DNAをRNAに複写する転写プロセスを導く触媒となる酵素の一種であり、タンパク質を生成する際の使い捨て青写真の役割を果たしている。
RNAPIIが転写プロセスの初期に特定の遺伝子で休止するらしいことは以前から科学者の間でよく知られていた。しかし、その理由についてはよく分かっていなかった。サンフランシスコのUniversity of CaliforniaはGladstoneもその一部だが、同大学で医学教授を務めるDr. Ottは、「いわゆる『ポリメラーゼ休止』は、RNAPIIが転写を始めて間もなくほんのしばらく転写を休止するというもので、休止後は転写を再開する。私たちに分かっているのは、この挙動がDNAを正確にRNAに転写するために重要だということだけだ。そこで私の研究チームは、どのようにして、どういう段階でということ、また何よりも、なぜかということを解明する研究を始めた」と述べている。
その研究では、RNAPIIのC末端領域、あるいはCTDと呼ばれるセグメントに焦点を絞って調べた。この部分は転写調節にもっとも密接に関わっている部分である。これまでの研究で、CTDの化学構造が転写の前と途中で変化することが知られている。ただし、その変化の組み合わせや、変化が転写にどのように影響したり、調節したりするのかは依然として未解明だった。そこで、研究チームは哺乳動物から採取した細胞を研究室で実験し、その変化を観察した。研究室での観察の結果、転写を調節するアセチル化という新しいタイプの変化が突き止められ、研究は大きく進んだ。研究論文の筆頭著者、Sebastian Schröder, Ph.D.は、「その後さらに大きな展開があり、CTD上のアセチル化が起きる部位を正確に突き止めた。しかも、それが高等真核生物に固有であることも判明した。そこで、この哺乳動物特有のアセチル化がポリメラーゼ休止にどう関わっているのかを解明しようと考えた」と述べている。CTDのどの部分でアセチル化が起きるのかが明らかになった後は、それがどのような段階で起きるのかを突き止めることだった。そこで、研究チームはRNAPIIを突然変異させ、CDTがアセチル化されないようにした上で実験を重ねた。そうすると、ポリメラーゼ休止の時間が短くなり、転写の完成に必要なステップが起きなくなった。さらに実験を重ねることでそれまでよくつかめなかったアセチル化と転写の時間的な順序が明らかになった。
Dr. Shröderは、「RNAPIIがDNAに結合し、転写の用意をする。しばらくするとポリメラーゼ休止が起きる。その時点ではCTDはかなりアセチル化されている。休止後しばらくしてCTDの脱アセチル化が始まり、化学的な逆変化が起きる。その後転写は何の問題もなく継続される」と述べている。ポリメラーゼ休止は哺乳動物特有のものではなく、実際にはずっと以前にAIDSと引き起こすウイルスのHIVでよく知られるようになった。しかし、転写が休止する直前や休止の間にCTDがアセチル化される現象は哺乳動物特有のようである。Dr. OttとDr. Schröderは、このCTDアセチル化は、効率的に転写を実行するようRNAPIIの用意をととのえ、すべてが正しく機能していることを確認するために作業速度を遅らせる「安定化機能」であって、飛行機のパイロットが離陸前に行う「ファイナル・システム・チェック」とは異なるのではないかととなえている。これらの研究結果によって、アセチル化と転写の間の関係の解明がかなり進んだ。しかも、一般に細胞の成長と成熟にとって転写が重要であることを考えれば、研究チームの成果は細胞の様々なプロセスを解明するカギになるものである。たとえば、幹細胞の発達の機序や、がんのように正常細胞の成長が異変を来した時に何が起きるかを解明する手がかりを与えてくれているのである。
Dr. Ottは、「ただし、転写との関係ではアセチル化にはまだまだ分かっていないことがある。たとえばCTDのアセチル化が転写休止の安定化にそれほど重要なのであれば、なぜ休止していない遺伝子にも、アセチル化の位置こそ異なれ、同じようにCTDアセチル化が起きるのかということはまだ解明されていない。目下の目標はその原因を解明することだ。その研究を通じて、自然界でもっともエレガントな生物学的プロセスの一つについて理解が深められるよう期待している」と述べている。Dr. Schröderは、ドイツのUniversity of Heidelbergで博士課程にある時にGladstoneでこの研究を行った。Gladstoneでのこの研究には、Eva Herker, Ph.D.、Sean Thomas, Ph.D.、Katrin Kaehlcke、Sungyoo Cho、Katherine Pollard, Ph.D.、John Capra, Ph.D.、Benoit Bruneau, Ph.D.らも参加していた。また、この研究は、National Institutes of Health、National Institute of Environmental Health Sciences、Boehringer Ingelheim Fonds、Human Frontiers Science Program、E.G.G. fellowshipの援助を受けて行われた。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください:Unique Change in Protein Structure Guides Production of RNA from DNA
