乳がん研究における重大な発見：コラーゲンXVIIIの機能を抑制することで乳がん細胞を弱体化

この研究は、2023年9月15日号の「The Journal of Clinical Investigation」に掲載されました。オープンアクセスの論文のタイトルは「Targeting Collagen XVIII Improves the Efficiency of ErbB Inhibitors in Breast Cancer Models（コラーゲンXVIIIを標的とすることで、乳がんモデルにおけるErbB阻害剤の効率を改善する）」です。

細胞外マトリックスは、細胞によって産生されるタンパク質と炭水化物から構成され、細胞の振る舞いや機能を調節します。がん組織においては、細胞外マトリックスががんの成長と転移、治療反応、薬剤耐性を制御することが知られています。

コラーゲンは、人間において知られている28種類の細胞外マトリックスタンパク質の中で最も一般的です。コラーゲンXVIIIは、特殊な形態の細胞外マトリックスである基底膜に存在します。基底膜は、細胞が付着し、細胞分裂、運動、分化を調節する薄いシート状のマトリックスです。

がん薬の効果を高めるコラーゲン機能の抑制

乳がんのマウスモデルと細胞モデルでのコラーゲンの研究を通じて、研究者たちはコラーゲンXVIIIががん細胞における特定の成長因子受容体のシグナリングを調節することを発見しました。コラーゲンがこのような機能を持つことは以前は知られていませんでした。

「私たちはコラーゲンXVIIIに対して完全に新しい作用機序を特定しました。私たちは、それががん細胞における上皮成長因子受容体のシグナリングを調節することを実証しました。コラーゲンXVIIIを抑制することで、これらの受容体を特異的に標的とする薬剤、例えば人間の乳がんに対する確立された薬であるハーセプチンの効果を著しく高めることができました」と、研究の主執筆者であるラマン・デバラジャン博士（Raman Devarajan）はコメントしています。

さらに、研究者たちはコラーゲンXVIIIががん幹細胞の特性を支持することを実証しました。がん幹細胞はがん細胞の成長と転移を維持し、他のがん細胞よりも薬剤や放射線に対して耐性を持っています。デバラジャン博士は、「コラーゲンXVIIIを抑制することで、薬剤耐性を逆転させることさえできる」と続けています。

乳がんの新しいマーカーとしてのコラーゲン

次に、研究者たちはスウェーデンのウメオ大学およびウプサラ大学の研究者たちと協力し、オープンな患者データベースを利用して、700例以上の人間の乳がんサンプルでコラーゲンXVIIIの発現を調査しました。科学者たちは、乳がん細胞におけるコラーゲンXVIIIの増加した産生が疾患の不良な予後と関連していることを発見しました。攻撃的な乳がんの患者の組織および血液サンプルでコラーゲンXVIIIのレベルが高いことが観察されました。
したがって、コラーゲンXVIIIは乳がんの新しいマーカーと考えられます。

この研究は、オウル大学の研究者たちが健康な個体および乳がん、肺がん、皮膚がん、血液がんを含む様々な疾患におけるコラーゲンの意義と機能を調査しているより広範な研究プロジェクトの一部です。

「私たちがこれらのコラーゲンの機能を理解するために長年にわたって行ってきた作業が、今、重要な結果をもたらしています」と、オウル大学の生化学および分子医学部の研究グループをタイナ・ピハラニエミ教授（Taina Pihlajaniemi）と共に率いるリトヴァ・ヘルヤスヴァーラ准教授（Ritva Heljasvaara）は述べています。「いくつかのコラーゲンはがんを促進することが知られていますが、その詳細な作用機序は十分に理解されていません。コラーゲンが上皮成長因子受容体のシグナリングを増加させると報告されたことはありませんでした。これは、いくつかの異なるがんで活性化されます」とヘルヤスヴァーラ准教授は説明しました。

研究チームは、コラーゲンXVIIIと成長因子受容体間の相互作用をさらに調査することを目指しています。これは、細胞外マトリックスとがん細胞間のシグナリングを遮断する新しい薬剤を開発するために不可欠です。

公開された研究成果は重要であり、がん腫瘍における細胞外マトリックスの役割と成長因子受容体との複雑な相互作用についての理解を深めます。これらの発見は、従来の薬剤だけでは効果的でない場合に特に、細胞外マトリックスを標的とすることが臨床的に重要であることを示唆しています。

画像：コラーゲンXVIIIの結晶構造

[News release] [The Journal of Clinical Investigation article]