遺伝子発現を調節する分子機械の「前例のない」3Dモデルが開発された。これにより多くの癌関連の突然変異がマッピング可能に。

2020
11月 2
(月)
09:30
タンパク質/糖鎖研究のバイオニュース

遺伝子発現を調節する分子機械の「前例のない」3Dモデルが開発された。これにより多くの癌関連の突然変異がマッピング可能に。

DNA構造を修飾し癌や他のいくつかの病気で頻繁に変異しているBAF複合体(哺乳類のSWI / SNF複合体)の前例のない3次元構造モデルが作成された。
ダナファーバー癌研究所のCigall Kadoch博士(写真)率いる研究チームは、ヒト細胞から直接精製されたBAF複合体の最初の3D構造の『像』を報告した。 これは実験室で人工的に合成されたのではない。ネイティブの状態で、何千もの癌関連の突然変異を複合体内の特定の場所に空間的にマッピングする機会を提供する。

「この複合体が実際に細胞の核内でどのように見えるかについての3D構造モデル、つまり『像』は、今まで捉えどころのないままだった。」とKadoch博士は述べた。 新たに得られたモデルは、「これまでに達成されたヒトBAF複合体の最も完全な全体像」を表している、とこの研究者はCell誌で報告した。 この論文は「内因性ヒトBAF複合体の構造モデルが疾患メカニズムに情報を与える(A Structural Model of the Endogenous Human BAF Complex Informs Disease Mechanisms.)」と題されている。

Kadoch博士は、ダナファーバー癌研究所の小児腫瘍学の准教授、ハーバード大学医学部生化学および分子薬理学の教員、MITおよびハーバードのブロード研究所のメンバーおよびエピゲノミクスプログラム共同ディレクターである。 この新しい発見は、「BAF複合体の構成要素におけるヒト疾患に関連する突然変異を理解するための重要な基盤を提供する。これは、ヒトの癌の20%以上、およびいくつかの知的障害と神経発達障害に存在する」と著者は述べている。
これらの洞察は、複合体を構成するタンパク質の変異がDNAの正常な調節の破壊につながり、したがって細胞内の遺伝子の発現につながり、細胞の癌性増殖を引き起こして腫瘍を形成する可能性があることを理解するのに役立つ。 たとえば、BAF複合体の変異は、滑膜肉腫や悪性ラブドイドなどのまれな小児癌の唯一の原因であり、卵巣癌や肺癌などの一般的な癌の一因となっている。


BAF分子マシンはクロマチンリモデリングによって遺伝子発現を調節する

BAF複合体は「分子機械」であり、DNAが細胞内にパッケージされる方法を改造するタンパク質のグループだ。 これは、29の異なる遺伝子によって指定された12のタンパク質サブユニットで構成されている。 BAF複合体の構造3Dモデルを取得する以前の試みは、実験室で組換え操作されたタンパク質分子に基づいていた。「複合体全体を再現することはできなかった」とKadoch博士は語った。

彼女と彼女の同僚は2014年からBAF複合体の3D構造を解こうとしていた。彼女らの主な目標は、突然変異の影響を知らせ、最終的にはBAFの「像」の場所に基づき突然変異を分類するのに役立つ構造モデルだ。 ヒト細胞からBAF複合体を抽出することは、非常に大きな課題だった。「これらの複合体を精製する新しい方法を考案した。これには何年もかかった」と彼女は述べた。

 

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