がん遺伝子と呼ばれるがん関連遺伝子は、細胞の成長と分裂を刺激し、腫瘍を膨らませたり広げたりすることがよく知られている。しかし今回、スタンフォード大学医学部とSarafan ChEM-Hの研究者は、Mycと呼ばれる悪名高いがん遺伝子が、成長したがんを免疫システムから隠蔽する直接的な役割を持つことを発見した。Mycはヒトのがんの70％以上と関連しており、これらのがんの偽装を引き剥がすことで、新しいクラスのがん治療につながる可能性があると研究者は考えている。
研究チームは、Mycによるカモフラージュの主要な構成要素が、がん細胞の表面にコーティングされた糖の分子であることを突き止めた。この糖は、通常ならがん細胞を取り込んで破壊するはずのマクロファージと呼ばれる免疫細胞に対して「立ち止まれ」という信号を送る。この発見は、一見無関係に見える2つの過去の観察結果（がん細胞は健康な細胞とは異なり細胞表面の糖のパターンが異なる・がん細胞内の特定のタンパク質の生産を増加させることにより、がん細胞を免疫システムから保護するMycがん遺伝子があること）を結びつけるものである。この関係を解明するためには、糖質化学者で最近ノーベル賞を受賞したキャロライン・ベルトッツィ博士が率いる研究所と、がんの専門家であるディーン・フェルシャー医学博士が率いるスタンフォード大学の2つの研究所が協力する必要があった。
医学と病理学の教授であるフェルシャー博士は、「これは、全く新しいがん治療法につながる可能性が非常に高いと思う」と述べている。フェルシャー博士は、スタンフォード大学トランスレーショナル・リサーチ＆アプライド・メディシンセンターの責任者でもあり、医師と基礎科学者が協力して成果を臨床に持ち込むことを奨励している。「多くのがん治療法は、基本的に試行錯誤の末に開発されたが、これは全く違う。我々は、そのメカニズムを知り、このプロセスをターゲットにする方法を正確に知っている。」
人文科学部のAnne T. and Robert M. Bass教授であるベルトッツィ博士は、「これは驚くべきつながりだ」と述べている。「私の研究室では、がん細胞がなぜ表面上の糖のパターンを変化させるのか、そして、この変化がどのように免疫システムから逃れるのを助けるのかを理解しようとしてきた。今、我々は、Mycが、免疫系を騙してがん細胞を無視させる、これらの糖類分子を作るタンパク質の生産を制御していることを知った。」
フェルシャー博士とSarafan ChEM-HのBaker Family Directorであるベルトッツィ博士は、この研究の上級著者である。大学院生のベンジャミン・スミス氏と講師のアンニャ・ドイツマン博士が本研究の主執筆者である。「MYCによるSiglecリガンドの合成は糖鎖免疫チェックポイントである（MYC-Driven Synthesis of Siglec Ligands Is a Glycoimmune Checkpoint）」と題されたこの論文は2023年3月10日にPNAS誌のオンライン版に掲載された。
迷走する遺伝子
がん遺伝子は、善玉遺伝子が悪玉化したものだ。ダークサイドに行く前は、細胞分裂の方法とタイミングをコントロールする重要な役割を担っている。しかし、突然変異を起こしたり、細胞がその活動を抑制するために使っている、通常は厳重な調節の層から解放されると、急速な細胞分裂と腫瘍の成長に拍車がかかる。
多くのがん遺伝子と同様に、Mycも転写因子と呼ばれるタンパク質の一種である。転写因子は、外部および内部のシグナルに反応して、細胞内の多くのタンパク質のレベルを上下させるマスターレギュレーターである。これらのタンパク質は、細胞分裂を停止させるシグナルを無視するよう細胞に働きかけたり、素行の悪い細胞を排除するために組み込まれた細胞自殺プログラムを回避したりすることができる。また、細胞の外部環境を調整し、仲の悪い隣人同士を仲直りさせたり、成長した腫瘍に必要な酸素を供給するために新しい血管の成長を促進させたりすることもできる。つまり、細胞は、うまくいかなくなったときに大惨事を引き起こす準備が完璧に整っているのだ。
フェルシャー博士は、数十年にわたり、Mycが細胞の内外でどのようにがんの変化を引き起こすかを研究してきた。博士のキャリアの初期には、Mycが免疫系を抑制しているのではないかと考え始めていた。
ベルトッツィ博士は、あらゆる生きた細胞の表面から生えている糖のパターン（糖鎖）を分析する専門家である。これらの糖鎖は、その構造がめまいがするほど複雑で、他の細胞やホルモンなどのシグナル伝達分子、ウイルスや細菌などの病原体との重要な相互作用を媒介する。これらを徹底的に研究するには、専門的な知識と設備が必要であり、ベルトッツィ博士はこの分野の世界的なリーダーである。
フェルシャー博士と当時フェルシャー博士の研究室の博士研究員であったドイツマン博士は、Mycが糖転移酵素と呼ばれるタンパク質の一種の発現を制御している可能性が高いことを発見していた。しかし、彼らはこの発見を追求するためのツールも専門知識も持ち合わせていなかった。
しかし、2016年の夏、フェルシャー博士はベルトッツィ博士を、自身が運営するトランスレーショナル・リサーチ＆アプライド・メディシンセンターのシンポジウムに招き、講演を依頼した。スタンフォード大学に着任したばかりのベルトッツィ博士は、この申し出を積極的に応諾した。
「私は、医師と直接交流し、人間の病気についてより深く学べるという大きな期待を抱いてスタンフォードに来た」とベルトッツィ博士は語っている。「彼らは私よりも生物学に詳しいのだ。だから、学長から講演の依頼を受けたときは、とても興奮した。『医師が大勢集まってくれる！』と思ったのだ。これは私にとって全く新しいことだった。」
シンポジウムでは、ベルトッツィ博士が、自身の研究室で考えていたある観察について話してくれた。
「がん細胞の表面にある糖分子のパターンに変化があることは以前から知られており、この変化に基づいた新しい治療法の可能性はないだろうか 」と考えていた。
彼女が話すと、部屋の雰囲気が変わった。講演の後、学生たちが集まって、「これですべてが理解できた」と言ったとフェルシャー博士は振り返った。Mycと糖転移酵素の関連について、フェルシャー博士と彼の研究室のメンバーから話を聞いて、「鳥肌が立った」とベルトッツィ博士は言った。「これが、糖が変化する仕組みに違いない 」と思ったんだ。
ドイツマン博士とフェルシャー研究室がMycとそのがん遺伝子としての役割に関する情報を提供し、スミス氏とベルトッツィ研究室が「糖鎖生物学」とも呼ばれる糖質科学に関する専門知識を提供することで、両研究室はすぐに協力することに合意した。
Mycの役割を探る
ST6GalNAc4という糖転移酵素は、Mycががん細胞の表面に大量に存在するジシアリルTという糖鎖分子を作るのに必要であることを発見したのである。ジシアリルTは、マクロファージの表面にある別の分子と結合し、敵から味方へと一挙に寝返りさせる。
この相互作用は重要である。Mycの発現によって駆動されるがST6GalNAc4を作れない白血病細胞は、ST6GalNAc4を作れる細胞よりも実験用マウスで成長が遅く、腫瘍に対して強い免疫反応を起こす。さらに、スミス氏とドイツマン博士は、MycとST6GalNAc4の両方が高レベルにあるがんの人は、低レベルの人に比べて予後が悪く、腫瘍の近くにある免疫細胞の数が少ないことを発見した。
スペクタキュラーコネクション
「Mycと糖鎖生物学のこの結びつきは本当に壮観で、皆の目の前にあったのだ」とベルトッツィ博士は語っている。「我々は、フェルシャー博士の以前の研究から、Mycが細胞の成長と分裂を制御していることを知っている、これは明らかにがんにとって重要だ。しかし、知られていなかったのは、Mycががん細胞表面の糖の発現を促進し、免疫系による認識を回避できるようにすることだ。」
研究者らは、新規の新しいがん治療薬を開発するために、このパートナーシップを継続することを熱望している。
「我々が考えるに、次に明らかな研究の方向性が2つある」とベルトッツィ博士は言う。「第一に、他のがん遺伝子もがん細胞表面の糖鎖構造に影響を及ぼしているかどうかを検証したい。第二に、ST6GalNAc4を阻害して、マクロファージががん細胞を破壊する能力を高めることができるかどうかを確認したいのだ。」
「スタンフォード大学が行っている、多様な分野の医師と基礎科学者を意図的に結びつけることは、まさにこの病気を治すための方法だ」とフェルシャー博士は述べている。
ブリティッシュコロンビア大学、カリフォルニア大学サンフランシスコ校、シティ・オブ・ホープ、アイオワ大学の研究者もこの研究に貢献した。
ベルトッツィ博士とフェルシャー博士は、ともにスタンフォードがん研究所のメンバーだ。
ベルトッツィ博士は、Redwood Biosciences（Catalentの子会社）、Enable Biosciences、Palleon Pharmaceuticals、InterVenn Bio、Lycia Therapeutics、OliLux Biosciencesの共同創設者であり、Eli Lillyの取締役会メンバーでもある。ベルトッツィ博士、フェルシャー博士および他の共著者は、スタンフォード大学が保有する本研究に関連する特許出願の共同発明者だ。
この記事は、スタンフォード大学コミュニケーション・オフィスのシニア・サイエンス・ライターであるクリスタ・コンガー氏が作成したニュースリリースに基づいている。
