ロックフェラー大学の構造生物物理学・メカノバイオロジー研究所の所長、グレゴリー・M・アルーシン（Gregory M. Alushin）博士は、自身の科学的キャリアについて、偶然ではなく、多くの経験を積み重ねてきた結果だと考えています。彼は、「『非常に意図的だった』と言える物語は魅力的ですが、私たちの進路は数々の状況によって形成されていると信じています」と述べました。
人体を構成するおよそ37兆の細胞にも同じことが言えます。それぞれの細胞は独自の特性と役割を持ち、一生の間に受ける外部からの力（近隣の細胞からの持続的な力の相互作用も含む）によって形成される部分があります。アルーシン博士は、この未解明の物理学的ダイナミクスが細胞内の骨格にどのような影響を与えているのかについて研究しています。
細胞骨格は、タンパク質フィラメントの複雑なネットワークであり、細胞の移動や形状変化、分子の輸送などに関与しています。アルーシン博士の研究によって、この分子メカニズムの基本的な事実が明らかになっただけでなく、生物の成長と発達、そして一部の癌が転移に利用する生体力学のダイナミクスが、癌の理解に向けて示唆をもたらしています。
作家から生化学者へ
メリーランド州ユニバーシティ・パークという小さなベッドタウン、ワシントンD.C.郊外で、一人っ子として成長した彼は、幼少から作家の夢を抱いていました。初めは小説に魅了され、毎年一度はジェイムズ・ジョイスの『ユリシーズ』を手に取り返すことを習慣としていました。彼の母親は公立学校でフランス語を教え、一方で父親は米国環境保護庁（EPA）で環境弁護士として勤務していました。
アルーシン博士の作家としての情熱は、コロンビア大学の学部1年次に有機化学の講義を受けた際に、新たな情熱へと変わりました。彼はそのとき、「分子の世界がこれまで経験したことのない神秘的な領域である」という考えに心を躍らせたと述べています。この領域は、彼にとって未知の冒険への扉を開いていました。
バークレー校に進学する前、彼は生化学と構造生物学に没頭し、リボソームや他の高次の結合体の形成メカニズムに深く探求の手を伸ばしました。しかし、当時の標準的な手法であるX線結晶構造解析を用いてタンパク質の立体構造を解明しようとした彼は、失敗に苦しむこととなりました。タンパク質の構造を解析するための第一歩は、結晶を育てることでした。
それから、彼は新たな方法に転換しました。凍結されたタンパク質を電子顕微鏡で観察する手法です。当時、構造解析のための電子顕微鏡技術はまだ発展途上で、タンパク質の画像を捉えるために写真フィルムを使用する必要がありました。彼は、「当時の電子顕微鏡法は未熟であり、タンパク質の写真を撮影するためには写真フィルムを使わなければならなかった」と振り返っています。
真っ暗な研究室で、彼は一人、言葉を発せず、完全に静止して、何日も夜を徹して過ごしました。画像が揺れないように静かに息を潜め、タンパク質の構造をフィルムに記録しようと試みました。しかし、この静謐さと孤独さこそが、彼にとっては理想的な環境であり、夜に画像を構築し、昼には同僚と共有する機会をもたらしました。
そして、彼の努力はやがて実を結び、アルーシン博士と彼の仲間たちは、微小管（細胞の骨格を形成するフィラメント）の最高解像度の画像を捉えることに成功しました。
フィジカルになろう
米国国立衛生研究所の研究員としての経歴を持つ彼は、細胞が自身の周囲の環境を認識する際に触覚を持っているというアイデアに惹かれました。最初は微小管に焦点を当てていましたが、後にアクチンフィラメントに関心を移しました。アクチンフィラメントは、細胞骨格の重要な構成要素であり、端から端へつながるタンパク質の長いポリマーから成っています。このアクチンフィラメントは、細胞の運動のエンジンであり、多種多様な細胞成分と結びつき、分子モータータンパク質の役割を果たしています。
さらに、アクチンフィラメントは、古典的な遺伝子とタンパク質のシステムの考え方と、未解明なメカノバイオロジーの概念を融合させているように見え、これがアルーシン博士の興味を引きました。彼は「アクチンフィラメントがこの二重性をどのように利用しているのか、新しい視点を得られるのではないか」と考えました。
アクチンフィラメントは、彼が2017年から指導するロックフェラー大学の研究室でも研究の中心です。この紆余曲折したタンパク質は細胞の運動や外部環境の力を感知することがわかっていますが、そのメカノバイオロジーはまだ解明されていない部分が多いです。アクチンフィラメントが曲がったり伸びたり、交差したり引っ張りあったりすることと、細胞の機能との関連性はどうなっているのでしょうか。
アルーシン博士は、生化学的および生物物理学的手法を駆使して、細胞が物理的な状態をどのように感知し、それに反応するかに関わる分子プロセスを解明しています。現代の技術は、彼が大学院生だった頃と比べて飛躍的に進歩していますが、彼は低温電子顕微鏡リソース・センターにも時間を割いています。そこでは、分子や高分子複合体の3D構造を視覚化するための高度に洗練された装置が稼働しています。
最近、アルーシン博士のチームは、アクチンフィラメントが力を受けて構造を変化させる瞬間の画像を初めて捉えました。「これは、タンパク質の生化学と物理的な力との交差点を探求し、新しい概念によってタンパク質の能力についての理解を深めるかもしれない可能性を秘めています」と彼は述べています。
基本的だが探求的
がん細胞が増殖し、新たな臓器に転移する際に必要な多くのプロセスは、細胞の運動に関わっています。特に、がん細胞の動きは正常な細胞とは異なり、異なる物理的メカニズムを使用して細胞骨格を再構築し、劇的な形状変化を引き起こすことがあります。興味深いことに、がん細胞は非特異的な力、例えば摩擦や圧力を健康な細胞よりも多く利用して、AからBへ移動します。
がん細胞の特異的な物理的力学が移動に関与するならば、その特性ががん細胞の弱点となる可能性があります。このようながん細胞の運動特性を標的とする方法が理解されれば、腫瘍を根絶する過程で健康な細胞や組織への影響を最小限に抑える可能性があります。
アルーシン博士の研究室は、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの仲間たちと協力して、免疫系のT細胞とがん細胞との相互作用に関連するバイオメカニクスを研究しています。クライオ電子顕微鏡を用いて、T細胞とがん細胞の相互作用を観察し、アクチンフィラメントの働きを記録しています。この研究は、がんと闘うT細胞を刺激するための免疫療法薬の開発に貢献する可能性があります。
しかし、アルーシン博士は自身の発見が直ちに臨床応用に繋がるとは考えていません。彼は、まだ研究の初期段階であり、医学的な意義が明確になっていない分野で基礎研究を進めていると認識しています。
それでも、彼はこの状況に満足しています。「私の個人的な満足感は、基本的なメカニズムを解き明かすことにあります。その知的な美しさを常に楽しんでいます」と彼は述べています。「科学は私にとって、実用的な利益を生むだけでなく、芸術的なプロジェクトでもあるのです」。
鋭い目と洞察力
アルーシン博士は、2021年にロックフェラー大学から特別教授賞を受賞し、その経験を持って彼の研究室の学生やポスドクに対しても、芸術的なアプローチを取るよう奨励しています。「美しい結果を生み出すためには、創造的な要素が必要です。優れたプロトコールを設計するために、美しさを求める心が大切です」と彼は語りました。
また、彼は興味深いディテールを見逃さない鋭い観察力も重要だと指摘しています。「これは偉大な科学者を際立たせる要素の一つです。視覚的な作業であり、本当に刺激的な発見をするためには、忙しい画像の中から興味深い点を見つけ、それを追求することが必要です」と述べています。
彼は大学院生を指導することを非常に楽しんでおり、「大学院生を指導するのは本当に楽しいです。彼らは自分の研究に十分な知識を持っている一方で、まだ柔軟な思考を持ち、自身のアイデアにとらわれていないことが多いです。大胆で創造的な仕事をするのに最適な時期です」と述べています。
彼自身の大きな希望は、「タンパク質が物理的な力の中でどのように機能するかに関して、全く新しい発見をすることです。そうすれば、生物学における分子の振る舞いについて、新たな視点が開かれるでしょう」と語っています。
この記事はロックフェラー大学のニュースリリースをもとにしています。
