炭疽菌は怖いというイメージがある。炭疽菌は人間の肺に深刻な感染症を引き起こし、痛みはないものの醜い皮膚病変を引き起こすことが広く知られており、恐怖の兵器として使われたことさえある。このたびの研究で、この恐ろしい微生物が思いがけない有益な可能性を持っていることが明らかになった。
この研究では、この炭疽病菌の毒素が痛みを感知するニューロンのシグナル伝達を変化させ、中枢神経系や末梢神経系のニューロンを標的として投与すると、苦痛を感じている動物に緩和を与えることが明らかにされた。
この研究はハーバード・メディカル・スクール（HMS）の研究者が主導し、企業の科学者や他の機関の研究者と共同で行われ、2021年12月20日にNature Neuroscienceのオンライン版に掲載された。この論文は「炭疽病毒素が痛みのシグナル伝達を制御し、分子カーゴをANTXR2+DRG感覚ニューロンに送り込む（Anthrax Toxins Regulate Pain Signaling and Can Deliver Molecular Cargoes into ANTXR2+DRG Sensory Neurons）」 と題されている。
さらに、研究チームは、炭疽病毒素の一部を異なる種類の分子カーゴと組み合わせ、痛みを感知する神経細胞に送り込んだ。この技術は、痛みの受容体に作用しながらも、オピオイドなどの現行の鎮痛剤のように全身に広く作用しない、新しい精密標的型疼痛治療薬の設計に用いることができるという。
HMSブラバトニック研究所の免疫学の准教授である研究主任のIsaac Chiu博士は、「細菌毒素を用いて神経細胞に物質を送達し、その機能を調節するというこの分子プラットフォームは、痛みを媒介する神経細胞を標的とする新しい方法だ」と述べている。
研究者らは、疼痛管理のための現在の治療法を拡大する必要性は、依然として高いと述べている。オピオイドは依然として最も効果的な鎮痛剤であるが、危険な副作用がある。特に、脳の報酬系を再配線する作用があるため中毒性が高く、呼吸を抑制する性質があるため命にかかわることがある。
この研究の筆頭著者であるNicole Yang博士（写真）は、HMSのChiu研究室の免疫学研究員として、「依存性がなく、痛みを抑える効果のある非オピオイド系疼痛治療薬の開発には、依然として大きな臨床ニーズがある」「我々の実験は、少なくとも実験的には、この細菌毒素を使って、痛みのニューロンを特異的にターゲットにすることが、1つの戦略であることを示している。」と述べている。
しかし今のところ、このアプローチは、純粋に実験的なもので、まだ、より多くの動物実験や、最終的には、ヒトでの実験とさらなる微調整が必要であることにこの研究者らは注意を促している。
つながる原動力
Chiu研究室の研究者らは、微生物と神経系や免疫系との相互作用に長い間関心を寄せてきた。Chiu博士が率いる過去の研究では、他の病気の原因となる細菌も神経細胞と相互作用し、そのシグナル伝達を変化させて痛みを増幅させることが実証されている。しかし、特定の微生物が痛みを抑えたり遮断したりできるかどうかを調べた研究は、今のところほんの一握りしかない。そこで、Chiu博士とYang博士が取り組んだのが、この研究である。
今回の研究では、まず、痛みを感知するニューロンが、人体の他のニューロンとはどのように異なるかを明らかにすることから始めた。そのために、彼らはまず遺伝子発現データに注目した。痛覚線維は炭疽病毒素に対するレセプターを持っていたが、他のタイプのニューロンは持っていなかったのである。つまり、疼痛線維は構造的に炭疽菌と相互作用するようにできていたのである。彼らはその理由を不思議に思った。
今回発表された研究は、まさにその疑問に光を当てるものである。
その結果、痛みの信号を脊髄に伝える神経である後根神経節の感覚ニューロンが、炭疽菌自身が作る2種類の特異的タンパク質と結合することで、痛みの抑制が起こることが明らかになった。
その結果、細菌のタンパク質の1つである保護抗原（PA: protective antigen）が神経細胞の受容体に結合すると、孔が形成され、他の2つの細菌タンパク質、浮腫因子（EF: edema factor）と致死因子（LF: lethal factor）が神経細胞に移動するための入り口となることが実験的に判明した。さらに、PAとEFが一緒になって浮腫毒素として知られ、神経細胞内のシグナル伝達を変化させ、痛みを抑制することも明らかになった。
微生物の進化のしくみを利用した新しい治療法
一連の実験の結果、炭疽病菌の毒素が、ディッシュの中のヒトの神経細胞のシグナル伝達を変化させ、それが生きている動物でも同じように変化することが判明した。
この毒素をマウスの脊椎下部に注射すると、強力な鎮痛効果が得られ、高温や機械的な刺激を感知できなくなった。重要なのは、心拍数、体温、運動協調性など他のバイタルサインに影響がなかったことである。この技術は、疼痛線維を選択的に正確に狙い、全身に影響を及ぼすことなく痛みを遮断できることが明らかになったのである。
さらに、炭疽病毒素をマウスに注射すると、炎症による痛みと、外傷後や帯状疱疹などのウイルス感染、糖尿病や癌治療の合併症で見られる神経細胞の損傷による痛みという2種類の痛みの症状も緩和されることが確認された。
これは、痛み止めの効果が、神経細胞の損傷によるものではなく、神経細胞内のシグナル伝達の変化に由来するものであることを示す発見であった。
Chiu博士は、今回の研究では、炭疽病毒素の毒性を抑えるために、注射という主要な経路を用いたことを指摘した。これは、腰椎の間に針を刺して、毒素が直接脳脊髄液の中に入るようにするもので、したがって神経系に入ることになる。これによって、毒素が危険な末梢組織に漏れ出すことを防ごうというのが、研究チームの狙いだ。
最終段階として、研究チームは炭疽菌のタンパク質からキャリアーを設計し、それを使って他の痛みを抑える物質を神経細胞に送り込むことに成功した。この物質の一つはボツリヌス毒素で、これもまた神経シグナルを変化させる能力を持つことで知られる致死性のバクテリアである。この方法でも、マウスの痛みを抑えることができた。この実験から、この物質が痛みを抑えるための新しい送達システムになり得ることが明らかになった。
「炭疽病菌の毒素の一部を、運搬したいタンパク質と融合させたのだ」「将来的には、ターゲットを絞った治療法を提供するために、様々な種類のタンパク質を考えることが出来るだろう。」とYang 博士は語っている。
科学者達は、研究が進むにつれて、特に、炭疽菌タンパク質は、感染時に血液脳関門の完全性を破壊することに関与していることを考え毒素治療の安全性を注意深くモニターする必要があると警告している。
なぜ微生物は痛みを黙らせるのか？
この新しい発見はもう1つ興味深い問題を提起する。進化論的に言えば、なぜ微生物は痛みを黙らせるのだろうか？
Chiu博士は、1つの説明として、非常に推測しやすいことだが、微生物が自らの拡散と生存を容易にするために宿主と相互作用する方法を発達させたのではないかと考えている。炭疽菌の場合、その適応メカニズムは、宿主の痛みを感知する能力、つまり微生物の存在を遮断するシグナリングの変化によるものかもしれない。この仮説は、炭疽菌が時に形成する黒い皮膚病変が、明らかに痛みを伴わない理由を説明するのに役立つと、Chiu博士は付け加えている。
また、この新しい発見は、現在研究室間で設計されている従来の低分子治療薬を超える、新たな医薬品開発の道筋を示すものでもある。
細菌を痛みの治療に生かすことは、「自然界や微生物界から鎮痛剤を掘り起こすことはできないか」という問いを提起することになる」「そうすることで、解決策を探すために見る物質の種類の範囲と多様性を増やすことができる。」と、Chiu博士は語っている。
Chiu博士は、炭疽病毒素は、今現在、人間に安全に使用できるものではなく、報告された研究は、マウスでの原理実証実験であることを強調している。
BioQuick News：Anthrax Toxins Reduce Pain by Altering Signaling in Pain-Sensing Neurons and Can Deliver Molecular Cargot
