Weill Cornell Medicineの研究者らによる新しい研究によると、胚発生の最初の1カ月間の脳細胞の複数の変化が、後年の統合失調症に関与している可能性があることが明らかになった。この研究は、2021年11月17日にMolecular Psychiatry誌のオンライン版に掲載された。この研究者らは、統合失調症患者と未病者から採取した幹細胞を用いて、実験室で3次元の「ミニ脳」またはオルガノイドを増殖させた。両者の発生を比較した結果、患者の幹細胞から育てたオルガノイドでは、細胞内の2つの遺伝子の発現低下が初期の発生を妨げ、脳細胞の不足を引き起こしていることを発見した。このオープンアクセス論文は、「統合失調症は、患者由来の脳オルガノイドにおける細胞特異的神経病理と複数の神経発達メカニズムによって定義される（Schizophrenia Is Defined by Cell-Specific Neuropathology and Multiple Neurodevelopmental Mechanisms in Patient-Derived Cerebral Organoids）」と題されている。
「今回の発見は、統合失調症に対する科学者の理解における重要なギャップを埋めるものだ 。」と、筆頭著者であるWeill Cornell MedicineのFeil Family Brain and Mind Institute and the Center for Neurogeneticsの神経科学助教授Dilek Colak博士（写真）は述べている。統合失調症の症状は一般的に成人してから発症するが、この病気の患者の脳を死後調査したところ、脳室と呼ばれる空洞の拡大や皮質層の違いが見つかり、これらはおそらく人生の早い時期に生じたものであると考えられている。
「精神分裂病が初期の発達段階から始まっていることを示唆するものはあったが、確証はなかった」とColak博士は述べている。
Colak博士の研究室の元NHMRC CJマーティンフェローである筆頭著者Michael Notaras博士が率いる研究チームは、最大21人のヒト幹細胞ドナーから集めた幹細胞からオルガノイドを培養することにより、各患者の正確な遺伝子構成を持つ脳組織を培養することに成功した。そして、単一細胞RNA配列決定法を用いて、患者の組織と統合失調症でない人から採取した組織の個々の細胞における遺伝子発現を比較した。
Colak博士は、「精神分裂病の患者はそれぞれ異なった病像を呈しているが、すべての患者に共通の病態があることがわかった」と述べた。
統合失調症患者では、BRN2をコードする遺伝子とPleiotropinをコードする遺伝子の発現が減少していることが判明
統合失調症患者サンプルでは、脳の発達に必須な2つの遺伝子（BRN2と呼ばれる遺伝子発現の調節因子とpleiotrophinと呼ばれる細胞増殖促進因子をコードする）の発現が減少していた。このため、新しい脳細胞の生産が減少し、脳細胞の死が増加した。この細胞で欠損したBRN2を置き換えると脳細胞の生産が回復し、プリオトロフィンを追加すると脳細胞死が減少した。この結果を裏付ける研究がさらに進めば、特定の脳細胞タイプにおけるこれらの遺伝的差異を修正する標的療法の開発につながる可能性がある。
Notaras博士は、「我々は、複数の細胞特異的なメカニズムが存在し、それが統合失調症のリスクに寄与している可能性が高いという、ヒト組織における初めての証拠となる基本的な発見をした。」「この発見により、我々は分野として、いつ病気が始まるのかを再考し、次世代の統合失調症治療薬の開発をどのようにするべきか考えなければならない。」と述べた。
現在の仕事と今後の方向性
Colak博士とその同僚は現在、ミニブレインを用いて個々の細胞タイプの役割を明らかにし、遺伝的要因が環境とどのように相互作用して精神分裂病を引き起こすかをよりよく理解するために研究を始めている。彼らは内皮細胞の役割に注目している。内皮細胞は通常、血管を覆う細胞で、サイトカインと呼ばれる重要な免疫分子を放出する。統合失調症患者から育てたミニ脳には、初期の内皮関連細胞が過剰に存在し、これが感染に対する過剰な免疫反応を引き起こしている可能性があった。
「このことは、マウス研究で見られた妊娠中の母親の感染と精神分裂病との関連を説明できるかもしれない」とColak博士は述べた。
Colak博士は、精神分裂病の理解を深めるだけでなく、患者の幹細胞から培養したミニブレインは他の脳疾患の研究にも有用なツールになると考えているという。
「この技術は、アルツハイマー病やハンチントン病のような遅発性精神神経疾患や神経変性疾患の初期病態の研究に利用できるかもしれない」とColak博士は述べている。
