糖尿病や外傷などにより手足を失った多くの患者にとって、自然再生による機能回復の可能性はまだ手の届かないところにある。足や腕の再生の話は、サンショウウオやスーパーヒーローの世界に留まっている。しかし、タフツ大学とハーバード大学ヴィース研究所の科学者らが、2022年1月26日にScience Advances誌のオンライン版に発表した研究で再生医療の目標に一歩近づいたと述べている。この論文は「ウェアラブルバイオリアクターを用いた急性多剤投与による成体Xenopus laevisの長期的な手足再生と機能回復の促進。（Acute Multidrug Delivery Via a Wearable Bioreactor Facilitates Long-Term Limb Regeneration and Functional Recovery In Adult Xenopus laevis. ）」と題されている。
手足を再生することができない成体のカエルに、5種類の薬物カクテルをシリコン製の装着型バイオリアクタードームに注入し、24時間密閉することで、失った足を再生させることに成功したのだ。この短期間の治療で、18ヵ月間の再生が始まり、機能的な脚が蘇った。
サンショウウオ、ヒトデ、カニ、トカゲなど、多くの生物が少なくとも一部の手足を完全に再生する能力を持っている。ヒラムシは切り刻むと、その断片ごとに生物全体が再生されることさえある。人間は傷口を新しい組織で塞ぐことができるし、肝臓は50％損傷しても元の大きさに再生するという、ほとんどヒラムシのような驚くべき能力を持っている。
しかし、大きくて構造的に複雑な四肢、つまり腕や脚を失った場合、人間や他の哺乳類のいかなる自然な再生過程によっても回復させることはできない。実際、人間は大きな怪我をすると瘢痕組織という無定形の塊で覆い、それ以上の出血や感染から保護し、それ以上の成長を妨げる傾向がある。
再生へのキックスタート
タフツ研究所の研究者らは、5種類の薬剤を配合した絹タンパク質ゲルを入れたバイオドームと呼ぶシリコーン製のキャップで傷口を囲み、アフリカツメガエルの再生プロセスを開始させた。
それぞれの薬剤は、炎症を抑えたり、瘢痕の原因となるコラーゲンの生成を抑制したり、神経線維や血管、筋肉の新生を促すなど、異なる目的をもっていた。この組み合わせとバイオリアクターが、局所的な環境とシグナルを提供し、切り株を閉じようとする自然な傾向から、再生プロセスへとスケールアップさせたのだ。
この研究者らは、治療した多くのカエルで組織が劇的に成長し、ほぼ完全に機能する脚が再生されるのを確認した。新しい脚は、自然の脚の骨構造に似た特徴を持つ骨構造を持ち、神経細胞を含む内部組織も豊富で、骨の支えはないものの、脚の先端からいくつかの「つま先」が生えていたのである。
再生した手足は動き、硬い繊維で触られるなどの刺激に反応し、カエルはそれを利用して、通常のカエルと同じように水中を泳ぐことができた。
タフツ大学アレン・ディスカバリー・センターの研究員で論文の筆頭著者であるNirosha Murugan 博士（写真）は、「我々が選んだ薬剤が、ほぼ完全な四肢の形成に役立ったことは、非常に喜ばしいことだ」「数ヶ月にわたる再生過程を開始させるのにわずかな薬物への暴露で済んだという事実は、カエルやおそらく他の動物にも眠っている再生能力があり、それを作動させることができる可能性があることを示唆している」と述べている。
この研究者らは、短期間の介入が長期的な成長をもたらすメカニズムを探った。治療後数日のうちに、発達中の胚で通常使われる既知の分子経路が活性化され、体の形成が促進されることを検出した。
これらの経路が活性化されれば、四肢を成長させるのに何カ月もかけて継続的な治療介入を必要とせず、胚で起こるのと同じように、組織の成長と編成の負担を四肢自身で処理することができるようになる可能性がある。
バイオドームのしくみ
もともと再生能力のある動物は、主に水中環境に生息している。手足を失った後の最初の成長段階として、切り株の先端に芽球と呼ばれる幹細胞の塊ができ、それを使って失った体の部分を徐々に再建していきる。傷口は、受傷後24時間以内に急速に皮膚細胞で覆われ、その下にある再建中の組織を保護する。
タフツ大学スターン・ファミリー工学部教授でこの研究の共著者であるDavid Kaplan博士は、「哺乳類やその他の再生動物は、通常、傷口が空気に触れたり地面に接触したりして、瘢痕組織で塞がるまでに数日から数週間かかがる」「バイオドームキャップを最初の24時間に使用することで、羊水のような環境を模倣することができ、適切な薬剤とともに、瘢痕組織に邪魔されることなく再建プロセスを進めることができるのだ。」と述べている。
カエルと哺乳類の次のステップ
タフツ大学の研究チームは、バイオドームを使って、プロゲステロンという単一の薬物によって四肢が大きく成長することを、以前に明らかにしている。しかし、得られた四肢はスパイク状に成長し、今回の研究で達成されたより正常な形状の機能的な四肢とはほど遠いものであった。
今回の5種類の薬剤の組み合わせは、カエルの四肢の完全な機能回復に向けた重要なマイルストーンであり、薬剤と成長因子の組み合わせをさらに検討することで、正常な指や網、骨格や筋肉の特徴をさらに詳細に備えた、より機能的な四肢の再生につながる可能性があることを示唆している。
「バイオドームの下で開いた傷口を液体環境で覆い、適切な薬物カクテルを与えれば、再生プロセスを始動させるために必要な最初のシグナルを提供できるかもしれない。」「これは、成体動物がまだその身体構造を作るのに必要な情報を持っているので、複雑な成長を微調整するのではなく、眠っている、固有の解剖学的パターン形成プログラムを誘発することに焦点を当てた戦略だ。」と、タフツ大学人文科学部ヴァネヴァル・ブッシュ生物学教授、同アレン・ディスカバリー・センター所長、ウィス研究所準教授のMichael Levin 博士は述べている。
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