糖尿病性下肢虚血の新治療法—Netrin1を含むエクソソームが血流改善と組織修復を促進
糖尿病の重大な合併症の一つである糖尿病性下肢虚血（diabetic limb ischemia）の治療に向けて、新たな細胞療法が開発されつつあります。この疾患は、足や脚への血流が減少することで慢性的な痛みや潰瘍を引き起こし、最悪の場合、非外傷性の下肢切断の主な原因となります。糖尿病性下肢虚血の患者は、心血管疾患のリスクが20～30%高く、非糖尿病患者と比較して切断のリスクが14倍にも及ぶと報告されています。こうした現状を打破すべく、上海交通大学附属上海第九人民病院（Shanghai Ninth People’s Hospital）血管外科の研究チームは、新たな非侵襲的治療法を開発しました。
この研究は、2024年10月23日にAdvanced Healthcare Materials誌に掲載され、論文タイトルは「Netrin1-Enriched Exosomes from Genetically Modified ADSCs As a Novel Treatment for Diabetic Limb Ischemia（糖尿病性四肢虚血の新規治療薬としての遺伝子改変ADSCからのネトリン1濃縮エクソソーム）」です。
エクソソーム療法の可能性
研究チームは、幹細胞を用いた血管疾患治療に10年以上取り組んできました。しかし、幹細胞治療には免疫拒絶反応、腫瘍形成リスク、倫理的課題、細胞の生存率の不安定性といった多くの障壁がありました。そこで、細胞そのものではなく、細胞が分泌する「細胞外小胞（EVs）」を活用する新たな治療アプローチに着目しました。
エクソソームとは？
エクソソームは、細胞から自然に放出される小型の膜小胞で、タンパク質、RNA、脂質などの生理活性分子を運搬する機能を持ちます。特に、遺伝子改変した脂肪由来幹細胞（ADSCs: Adipose-Derived Stem Cells）から分泌されるNetrin1を含むエクソソームは、血流改善と組織修復に優れた効果を示しました。
Netrin1とは？
Netrin1は、もともと神経系の発生過程での働きが知られているタンパク質ですが、近年、心血管系を保護し、血管新生を促進し、炎症を抑制する効果があることが明らかになっています。
「Netrin1は神経細胞の成長誘導に関する研究が多かったため、糖尿病性下肢虚血のような血管疾患にはあまり関連がないと考えられてきました」と述べるのは、上海第九人民病院血管外科の主任であるシンウー・ルー教授（Xinwu Lu, MD）です。
しかし、研究チームが糖尿病性下肢虚血患者の血液および組織サンプルを分析した結果、健康な対照群と比較してNetrin1のレベルが顕著に低下していることが判明しました。このことから、Netrin1の減少が疾患の進行に関与している可能性が示唆されました。
Netrin1を含むエクソソームによる治療の実験結果
研究チームは、Netrin1を過剰発現するように遺伝子改変したADSCsを用いて、Netrin1を含むエクソソームを作製しました。
エクソソームは「超遠心分離法（differential ultracentrifugation）」を用いて精製。
精製後、エクソソームを虚血組織に直接注入。
血流改善と組織修復効果を解析。
実験の結果
Netrin1を含むエクソソームは、通常のADSC由来エクソソームよりも優れた血管新生効果を示した。
細胞のストレス耐性を高め、虚血組織の修復を促進した。
血管細胞の生存率が向上し、損傷組織の修復が加速した。
イーホン・ジャン博士（Yihong Jiang, PhD, 上海第九人民病院血管外科の博士研究員）は、「Netrin1は、細胞内の保護経路を活性化することで、細胞がストレス環境でも生存しやすくなります」と述べています。
エクソソーム療法のメカニズム
研究によると、Netrin1を含むエクソソームは以下の2つの重要な細胞シグナル伝達経路を活性化することが分かりました。
血管新生経路（angiogenesis pathway）—新しい血管の形成を促進し、虚血組織への血流を増加させる。
組織修復経路（tissue repair pathway）—細胞増殖と修復プロセスを加速し、損傷した血管を回復させる。
この作用により、エクソソームは血管細胞に「保護シールド」を与え、損傷部位の治癒を早めることができます。
臨床応用に向けた課題
Netrin1を含むエクソソーム療法は、バイパス手術やステント留置術といった侵襲的な治療の代替手段として期待されています。しかし、実際に臨床応用するためには以下の課題を克服する必要があります。
安定したエクソソームの供給と品質管理
治療効果を一定にするため、精製プロセスの標準化が不可欠。
効果的なデリバリーシステムの開発
エクソソームを標的組織に確実に届ける新しいデリバリー手法の開発が求められる。
長期的な安全性と有効性の検証
現在、大規模な動物実験が進行中。
ポジティブな結果が得られれば、初期ヒト臨床試験の実施を計画。
糖尿病性下肢虚血の治療法に革新を
「私たちの最終的な目標は、糖尿病性下肢虚血患者に対して、安全で非侵襲的な治療オプションを提供することです」とルー教授は語っています。
この研究は、糖尿病性下肢虚血に対する非外科的かつ分子標的型治療の新たな可能性を開く重要な一歩となるでしょう。
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