『原始的な』幹細胞による糖尿病性網膜症の目の血管の再生医療技術に進歩

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ジョンズ・ホプキンス・メディスンの科学者らは、研究室で成人のヒト細胞を元の状態に戻すように誘導し、糖尿病によって引き起こされた網膜の血管の損傷を置換および修復する可能性を解き放ち、生物学的な時計の針を元へ戻したと述べた。
彼らは、この実験的研究から得られた知見は糖尿病性網膜症や他の失明性疾患の経過を逆転させることを目的とした再生医療技術を進歩させると言う。「我々の研究の結果は、再生医療において幹細胞をより広く使用することに一歩近づいた。そのような細胞を分化させ、癌になることを避けるために我々の分野が経験した歴史的な問題はない」と、ジョンズ・ホプキンス・キンメルがんセンターの腫瘍学およびジョンズ・ホプキンスの細胞工学研究所のメンバー であるElias Zambidis医学博士・准教授は述べた。

ヒト細胞とマウスを使用した実験結果は、2020年3月5日にNature Communicationsでオンラインで公開された。 このオープンアクセスの論文は、「タンキラーゼ阻害剤によって制御されたナイーブ糖尿病ヒトiPSCから生成された血管前駆細胞が虚血性網膜の効率的な血行再建を促進する（Vascular Progenitors Generated from Tankyrase Inhibitor-Regulated Naïve Diabetic Human iPSC Potentiate Efficient Revascularization of Ischemic Retina.）」と題されている。

国立眼病研究所によると、糖尿病性網膜症は、米国の成人の失明の主な原因である。 2050年までに約1460万人のアメリカ人がこの状態になり、網膜で異常な血管の成長が起こり、そこで光が視覚に変換されると推定している。 この研究のために、科学者らは、1型糖尿病の人から採取した線維芽細胞（結合組織細胞）で実験を始めた。

再プログラムされた線維芽細胞は、「幹」細胞として機能し、血管を含む体内のすべての組織を生じさせる可能性がある。 ジョンズ・ホプキンスの研究員であるTea Soon Park 博士は、線維芽細胞幹細胞を再プログラムして、従来のヒト人工多能性幹細胞（iPSC）の状態よりも原始的な受精後約6日目の状態に戻した。
これは、細胞が最も「ナイーブ」であるか、または従来のヒト人工多能性幹細胞よりもはるかに高い効率で特殊なタイプの細胞に発展する能力が高い場合である。 これを行うために、科学者は栄養素と化学物質のカクテルで細胞を浸した。 より良いナイーブ幹細胞を構築するためにカクテルに入れるべきものは、過去10年間で議論の対象となっている。

Zambidis博士のチームは、他の科学者が以前に幹細胞を再プログラムするために使用した2つの薬物のカクテル混合物を使用した：GSK3β阻害剤CHIR99021は、細胞内の炭水化物貯蔵をブロックし、MEK阻害剤PD0325901は、癌細胞の成長をブロックできる実験的な抗癌剤である。 チームはまた、3番目の薬剤であるPARP阻害剤の可能性にも注目していた。PARP阻害剤は、卵巣や乳房などのさまざまな癌の治療に使用される一般的な抗癌剤である。

研究者の驚いたことに、Zambidis博士は、MEK、GSK3β、PARP阻害剤の三連が細胞の体内時計を巻き戻す働きをしたと述べた。 彼はカクテルを「3i」と呼び、3つの阻害剤にちなんで名付けた。 Zambidis博士のチームは、2016年に3剤カクテルを使用した実験を初めて報告した。（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27660325）

新しい研究のために、研究チームは再分化した幹細胞の分子プロファイルを追跡した。これには、細胞分化を導くNANOG、NR5A2、DPPA3、E-カドヘリンなどのタンパク質の測定値が含まれる。 そのプロファイルは、いわゆるナイーブエピブラスト細胞、つまり約6日齢のヒト胚を構成する原始細胞に見られるものと同様に見えた。
科学者らはまた、3iカクテルで再プログラムされた幹細胞には、他の実験用のナイーブ幹細胞を苦しめるエピジェネティクスと呼ばれるコアDNAを変更する要因に異常な変化がないことを発見した。

最後に、研究チームは、血管前駆細胞と呼ばれる細胞を注入した。これは、ナイーブな幹細胞から作られ、新しい血管を作ることができる。 網膜。 彼らは、ナイーブな血管前駆細胞が、従来の幹細胞アプローチから作られた血管細胞で報告されているよりも高い効率で、眼を取り囲む網膜の最も内側の組織層に移動することを発見した。 ナイーブな血管細胞がそこに定着し、ほとんどが4週間の研究期間中に網膜で生き残った。

「興味深いことに、3iのナイーブ・リプログラミング・カクテルは、ドナー細胞の疾患関連エピジェネティクスを消去し、元の正常な非糖尿病性幹細胞状態に戻したようだ」とZambidis博士は述べた。

比較のために、チームは標準的な方法を使用して糖尿病線維芽細胞を非ナイーブ幹細胞に再プログラムしたが、結果として生じる血管前駆細胞は網膜の奥深くまで移動することも研究期間を生き延びることもできなかった。
Zambidis 博士、Park 博士、および他の研究チームのメンバーは、3iカクテルを改良し、カクテルから成長する幹細胞の再生能力を研究するには、さらに実験が必要であると述べた。

画像：
Zambidis博士の実験室で成長させたナイーブ幹細胞から作られたヒト血管前駆細胞（緑）は、マウス網膜の血管（赤）に生着した。 (Credit: Elias Zambidis, Johns Hopkins Medicine)

BioQuick News:“Primitive” Stem Cells Shown to Regenerate Blood Vessels in the Eye; Johns Hopkins Advance Offers Hope of Ultimately Reversing Diabetic Retinopathy

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