アラバマ大学バーミンガム校（UAB）Marnix E. Heersink School of Medicineは、遺伝子組み換えされた臨床グレードの豚の腎臓を脳死したヒトに移植し、レシピエントの本来の腎臓に置き換えることに成功したことを概説した初の査読付き論文を発表した。この結果は、世界的な臓器不足の危機に対して異種移植が有効であることを示すものだ。2022年1月20日にAmerican Journal of Transplantationに掲載された論文では、この研究でUABの研究者は遺伝子組み換えブタの腎臓をヒトに移植する初の前臨床モデルをテストしたとしている。
この研究のレシピエントは、生まれつきの腎臓を摘出した後、遺伝子組み換え豚の腎臓を2つ腹部に移植された。この臓器は、病原体のない施設で遺伝子組換え豚から調達されたものだ。このオープンアクセス論文は「臨床グレードのブタ腎臓をヒトの遺体モデルで異種移植（First Clinical-Grade Porcine Kidney Xenotransplant Using a Human Decedent Model）」と題されている。
UAB Heersink School of Medicineの学部長であり、UABヘルスシステムおよびUAB/Ascension St.Vincent's AllianceのCEOであるSelwyn Vickers医学博士は、「パートナーとともに、我々は今日発表されたような結果を期待して、約10年に渡って異種移植に大きな投資を行ってきた。」「今日の結果は、人類にとって目覚ましい成果であり、異種移植を臨床領域へと前進させるものだ。この研究により、我々の研究チームはまた、遺体モデルが異種移植の分野を推進する大きな可能性を持っていることを実証した。」と語った。
今回初めて、移植されたブタの腎臓は、ヒトへの移植に適した腎臓にする可能性のある10の重要な遺伝子編集を施した遺伝子組み換えブタから採取されたものだ。このプロセスは、この方法が長期的に実行可能であること、そしてこのような移植が実世界でどのように機能するかを実証している。移植された腎臓は、血液を濾過し、尿を作り、重要なことに、すぐに拒絶されることはなかった。腎臓は、移植から77時間後に研究が終了するまで、生存可能な状態を維持した。
「医学の歴史を変えるこの瞬間は、異種移植の分野におけるパラダイムシフトであり、大きな節目となるもので、臓器不足の危機に対する最善の解決策であることは間違いない。」「我々は、重要な知識のギャップを埋め、末期腎不全疾患の生きた人間で臨床試験を開始するために必要な安全性と実現可能性のデータを得た。」と、UAB外科の包括的移植研究所所長でこの研究の主任外科医であるJayme Locke医師（写真）は述べた。
免疫拒絶反応を抑えるための豚の遺伝子編集が、豚からヒトへの臓器移植を可能にし、臓器不全、病気、怪我に直面する何千人もの人々に救いを提供することができるようになったのだ。豚の自然寿命は30年で、繁殖が容易で、人間と同じような大きさの臓器を持つことができる。
遺伝子組換え豚の腎臓は、人間以外の霊長類で広範囲にテストされている。霊長類での試験に加えて、ヒトの前臨床モデル研究で遺伝子組換えブタの腎臓を評価することは、臨床試験を含め、ヒトの移植患者における腎臓の潜在的な安全性と有効性について重要な情報を提供する可能性がある。
Locke博士は、「このヒト前臨床モデルは、生きているヒトにリスクを与えることなく、ブタからヒト以外の霊長類への移植モデルの安全性と実現可能性を評価する方法だ。」「我々の研究は、ヒトへの異種移植の主要な障壁が克服されたことを示し、ヒトでの異種移植の成果を最適化するために新しい知識が必要な場所を特定し、さらなる研究のための新しい前臨床ヒトモデルを確立するための基礎を築くものだ。」とも述べている。
この取り組みは、バイオテクノロジーのパイオニアであるユナイテッド・セラピューティクス社が、革新的な異種移植プログラムを立ち上げるために、UABに助成金を授与し、支援している。United Therapeutics社の子会社であるRevivicor 社は、UKidney™と呼ばれる治験用異種移植腎臓の元となる遺伝子組み換え豚を提供した。
Revivicor の最高科学責任者であり、世界初のブタのクローニングや初のα-Galノックアウトブタの作製など、先駆的な遺伝子工学者であるDavid Ayares博士は、「Revivicor の社員一同、UABの10遺伝子異種腎（UKidney）の歴史的業績に感嘆している。」「このUKidneyは、今後数年間で臨床試験を成功させ、FDAの承認を得ることで、透析を受けている何千人もの人々の命を救うソリューションとなる可能性があると確信している。」と述べている。
研究内容について
80万人以上の米国人が腎不全を患っていることを考えると、この査読付き研究は野心的な範囲であり、大きな意義がある。そのほとんどが腎不全の患者であり、その数を減らすには臓器の数が少なすぎる。透析でしばらくは生命を維持できるが、移植はより良い生活の質を提供し、移植を受けることができる少数の人々にはより長い生命を提供することができる。この遺体移植研究の各段階は、第I相異種移植臨床試験で行われる可能性のあるステップとほぼ同じであった。
- 腎臓は、病原体のない清潔な施設に収容されたドナー豚から摘出された。腎臓は、人間の腎臓と同じように、移植のために保管、輸送、処理された。
- 手術の前に、脳死患者とドナー動物がクロスマッチ適合試験を受け、遺伝子組換え豚の腎臓とその移植予定患者の組織が適合するかどうかが判断された。クロスマッチは、ヒトからヒトへの腎臓移植のたびに行われるが、このブタからヒトへの組織適合検査はUABで開発され、2つの種間の前向きクロスマッチが検証された初めてのケースとなった。
- ブタの腎臓は、ヒトの腎臓と同じ解剖学的位置に置かれ、腎動脈、腎静脈、腎臓から膀胱へ尿を運ぶ尿管も同じように付着している。
- 脳死のレシピエントには、ヒトからヒトへの腎臓移植に用いられる標準的な免疫抑制療法が施された。
この研究は、第I相臨床試験に直接匹敵する基準を満たすように実施され、ヒト同士の標準的な移植のすべての段階を反映している。この試験には、施設審査委員会と施設動物管理使用委員会の承認、手術開始前の組織適合性の確認、ヒトからヒトへの移植の標準手順による腎臓の摘出、保存、輸送、ヒトへの移植、レシピエントへの標準免疫抑制療法が含まれている。
移植を受けたJim Parsons氏が臓器移植の未来を切り拓く
この科学的、医学的な快挙は、レシピエントであるJim Parsons氏と彼の家族なしには実現しなかっただろう。
Parsons氏（57歳）は、アラバマ州の臓器調達団体「レガシー・オブ・ホープ」に臓器提供者として登録されており、自分の死後、臓器が誰かの役に立ちたいと切望していた。しかし、彼の臓器は提供には適さなかった。彼の家族は、研究期間中Parsons氏の体の機能を維持するために、UABが人工呼吸器を維持することを許可した。そして、彼の腎臓を摘出し、遺伝子組み換えの豚の腎臓を2個移植した。
「Parsons氏とそのご家族のおかげで、この移植を生きた人間に行う方法を正確に再現することができた。彼らの強力な貢献は、何千人もの命を救うことになり、それはごく近い将来に始まるかもしれない。」「Parsons氏の寄付は、彼の遺産を尊重し、この前臨床モデルの実行可能性、安全性、実現可能性をしっかりと確立している。彼の贈り物により、我々はこれを "Parsonsモデル"として知られるように提案した。」とLocke博士は述べた。
Parsons氏の元妻であるJulie O’Hara 氏とその子供達の Ally、DavidそしてColeは、レガシー・オブ・ホープの Alan Spriggs 氏とLocke博士に声をかけられた後、（Jimの姉妹と母と共に）この研究に参加する決断をした。
「Jimは、誰にでも話しかける、敵のいない、会ったことのない人だった。自分の死で多くの人を救いたいと思っただろうし、この活動で何千何万という人を救える可能性があると知ったら、何のためらいもなく行動したはずだ。我々の夢は、腎臓を待って死ぬ人がいなくなることだ。自分の死が、他の人に多くの希望をもたらす可能性があることを、Jimはとても誇りに思っていることだろう。」とO’Hara 氏は語っている。
臓器提供の選択肢を増やすことが重要
米国国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所によると、腎臓病による年間死亡者数は、乳癌や前立腺癌よりも多いとのことだ。移植は末期腎臓病のゴールドスタンダード治療法だが、米国では毎年25,000件以下の腎臓移植が行われ、毎日240人の透析を受けているアメリカ人が亡くなっている。もし腎臓が無制限に移植可能であれば、これらの死亡の多くは防げるはずだ。
死者提供の腎臓を待つ期間は5年、多くの州では10年近くにもなる。年間5,000人近くが腎臓移植を待ちながら亡くなっているのだ。
[News release] [American Journal of Transplantation article]
