UCLAヘルスの研究者らは、パーキンソン病と多系統萎縮症（MSA）というよく似た2つの運動障害を見分けることができる血液検査を開発した。この検査法は、脳細胞から送り出されて血液中に混入する「 エクソソーム 」と呼ばれる微小な小胞の内容物を分析することで、パーキンソン病を識別するもので、現在は研究用に限定されている。
今回の研究成果は、2021年5月15日付でActa Neuropathologica誌に掲載された。このオープンアクセス論文は、「パーキンソン病と多系統萎縮症を区別するために、神経細胞およびオリゴデンドログリアマーカーを用いて免疫沈降させた血液中のエクソソーム中のα-シヌクレインについて（α-Synuclein in Blood Exosomes Immunoprecipitated Using Neuronal and Oligodendroglial Markers Distinguishes Parkinson's Disease From Multiple System Atrophy）」と題されている。パーキンソン病は、筋硬直や振戦などの症状が類似しているため、MSAを含む他の神経変性疾患との区別が難しい場合がある。 どちらか一方の疾患と誤って診断された患者は、予期せぬ症状が出たときに不安を感じたり、パーキンソン病の誤診の場合は、予測よりも早く病気が進行してしまったりすることがある。
UCLAのデビッド・ゲフィン医科大学の神経学教授であるGal Bitan博士は、「パーキンソン病であれば、多くの治療法があり、長期間にわたって症状を改善することができる」と語る。「MSAは非常に攻撃的な病気で、急速に症状が悪化するため、愛する人と話し合ったり、財産管理をしたり準備したいと思うだろう」と述べている。
また、不正確な診断は、臨床試験の結果を歪める可能性がある。Bitan博士は、「間違った人を臨床試験に登録してしまうと、治療がうまくいく可能性はかなり低くなる」と言う。「治療がうまくいかず、陰性とカウントされた人が出てくるが、その人は治療対象となる病気ではなかったので、治療がうまくいかなかったのだ」。
医師は、変化が激しく曖昧な症状に頼るのではなく、脳内で何が起こっているかを見て診断を下したいと考えている。パーキンソン病もMSAも、αシヌクレインというタンパク質の蓄積に関連しているが、生きている脳の中でこのタンパク質を調べる良い方法はない。MRIのような画像診断は高価で、αシヌクレインを直接検出することはできない。脳脊髄液を採取すれば、α-シヌクレインの濃度の変化を知ることができるが、背骨に針を刺すことになるので、患者はそれを避けたがる。脳内の変化を検出できる血液検査があれば、これらの問題の多くが解決されるだろう。
エクソソーム
脳細胞は、体中の他の細胞と同様に、エクソソームと呼ばれる化学物質の詰まった小胞を放出していることがわかった。Bitan博士は、「細胞はエクソソームをメッセージシステムのように使っていると考えている。エクソソームは他の細胞に取り込まれ、細胞はその化学物質のメッセージを読み取って、特定の方法で反応する必要があることを知ることができる」と述べた。しかし、放出されたエクソソームのすべてが取り込まれるわけではなく、中には血流に入ってしまうものもあるという。
エクソソーム中のα-シヌクレイン
数年前、パーキンソン病患者の血液中に含まれる脳由来のエクソソームに、高濃度のα-シヌクレインが含まれていることが発見された。パーキンソン病でもMSAでも、過剰なαシヌクレインが塊となって脳細胞にダメージを与える。この2つの病気の大きな違いは、α-シヌクレインが蓄積する場所である。パーキンソン病では神経細胞に生じ、MSAではオリゴデンドロサイトと呼ばれる別の種類の脳細胞に沈着する。
いずれの場合も、α-シヌクレインが蓄積すると、細胞は余ったタンパク質を排除しようと、エクソソームに入れて細胞外に送り出す。今回の試験では、神経細胞とオリゴデンドロサイトから採取したエクソソーム中のα-シヌクレイン濃度を分析することで、パーキンソン病患者とMSA患者（および健常対照群）を区別することに成功した。
神経細胞由来のエクソソーム中のα-シヌクレインとオリゴデンドロサイト由来のエクソソーム中のα-シヌクレインとの比較
パーキンソン病患者とMSA患者の両方でα-シヌクレインが上昇していたが、パーキンソン病ではほとんどが神経細胞に由来するものであり、MSAではオリゴデンドロサイトに由来するものであった。この研究者らは、この2つの病気を高い精度で見分けることができた。
Bitan博士は、「血液検査を使って、脳内で何が起こっているかを分析できるようになったのだから、これは大きなブレークスルーだ」と語っている。
しかし、この発見はまだ第一歩にすぎない。Bitan博士らは、再現性のある方法でエクソソームを採取し、エクソソームが正しく分類されていることを確認するために、5年間かけて綿密に検査の標準化と校正を行った。
データの正規化
例えば、異なるクリニックで採取されたサンプルのα-シヌクレインレベルには、かなりのばらつきがあることに気づいた。これらの違いは、研究対象者の本質的な違いを反映したものではなく、単に実験手順の違いによるものだった。Bitan博士は次のように述べている。「検査方法のちょっとした違いが大きな問題になる。そこで、患者をα-シヌクレインの絶対量で分類するのではなく、エクソソーム中のα-シヌクレインのうち、神経細胞由来のものとオリゴデンドロサイト由来のものとの比率を算出して、その差を平滑化した。
Bitan博士は、「比率を用いることで、データを正規化し、部位ごとの違いを排除するのに大いに役立った」と語っている。
正しいエクソソームの選択
エクソソームには、それを生み出した細胞の種類に応じた分子の特徴がある。神経細胞やオリゴデンドロサイトのエクソソームだけを選択的に分離するためには、目的の種類のエクソソームにのみ存在する分子に特異的に結合する抗体を見つけなければならない。これは困難かつ繊細な作業であり、論文の筆頭著者であるSuman Dutta博士は、エクソソームに関する豊富な専門知識を駆使して取り組んだ。Dutta博士は、「血液サンプルの処理は複雑で重要であり、まだ改善の余地がある」と述べている。また、Bitan博士は、「うまくいかないことがたくさんある」と付け加えた。
幅広い研究グループ
このプロジェクトのもう一つの特徴は、テストを開発するために研究者たちが協力した研究集団にある。Bitan博士らは、パーキンソン病の教科書的な症例を一律に抽出するのではなく、より広範な患者グループでテストを評価した。Bitan博士は、「臨床現場では、様々なレベルの診断の確実性を持つ、様々な種類の併存疾患を持つ、あらゆる種類の患者がいる。」と述べている。「このバイオマーカーがどれほど客観的であるか、全員に試してみたい」。
検査は現在、研究目的のみ
現時点では、この検査は研究目的にのみ適しており、患者の診断にはまだ利用できないとBitan博士は強調している。「次のステップは、一般の人々が利用できるようになる前に、より多くのコホートで検証作業を行うことだ」と彼は言う。
（本記事は、UCLAのサイエンスライター、Caroline Seydel 氏が執筆したニュースリリースに基づいている。）
UCLA NeurologyのMovement Disordersプログラム
