テキサス大学（UT）サウスウエスタン校の研究者らは早期老化を防ぐ新しい遺伝子パスウェイを同定した。2019年2月8日にeLifeでオンライン公開されたこの研究は、ロングノンコーディングRNAをコードする遺伝子NORADの活性を調べた。この論文は「PUMILIOの多動性がノルアド欠乏マウスの早期老化を促進する（PUMILIO Hyperactivity Drives Premature Aging of Norad-Deficient Mice.）」と題されている。
「DNA損傷により活性化されるノンコーディングRNA（noncoding RNA activated by DNA damage）」を表すNORADは、多くの哺乳動物に存在し、細胞分裂時に適切な数の染色体を維持するのに役立つ。細胞内の多くのRNAは、タンパク質を構築するための指示書またはコードとして機能するが、ノンコーディングRNAはタンパク質をコードしない。
「哺乳類の生理機能と開発におけるノンコーディングRNAの重要性に関して、科学界には多くの疑問がある。我々の細胞はこれらのRNAを何千も生産しているが、動物の重要な機能に関係しているのはごくわずかなものだけだ。」とUTサウスウエスタンの分子生物学教授であり、この研究の著者であるJoshua T. Mendell博士は述べた。
2015年に彼らはNORADの発見を報告し、ヒト細胞の染色体の正しい数を維持する上でこのノンコーディングRNAの重要性を実証した。
研究室で成長した細胞に限った彼らの以前の研究で、研究者は次に哺乳動物生理学における遺伝子の機能をよりよく理解するために生きた動物におけるNORADの役割を調べた。
これを達成するために、Mendell研究室のポスドク研究者でeLife研究の筆頭著者であるFlorian Kopp博士は、マウスゲノムからNORADを削除することによってマウスを遺伝子操作した。 ヒト細胞において以前に見出されたように、NORAD喪失はマウスにおいて染色体異常を引き起こした。 しかし、細胞のエネルギー原動力のミトコンドリアでいくつかの予想外の変化があった。
「我々は、NORADが取り除かれたとき、ミトコンドリア機能が非常に異常になったことを見て驚いた。 これらのマウスはまた、非常に急速に老化するようだった。」とハワードヒューズメディカルインスティテュート（HHMI）研究者およびテキサス州癌研究研究所（CPRIT）の癌研究者であり、ハモン再生医療科学研究センターおよびハロルドC.シモンズ総合癌センターの両メンバーであるMendell博士は述べた。
「我々は、NORADが、ゲノム安定性とミトコンドリア機能という2つの異なるプロセスの適切な制御に不可欠であることを発見した。これらは両方とも加齢に関連している。 これらのプロセスの欠陥の結果として、このRNAの損失は非常に劇的な早期老化表現型をもたらす。」と彼は付け加えた。
NORADはタンパク質Pumilioに結合することによって機能する、とKopp博士は説明した。
「Pumilioの通常の機能は、細胞内の他の何百ものタンパク質のレベルを下げることだ。 NORADはPumilioの阻害剤として働く。」と彼は説明した。 「NORADが失われると、Pumilioは過活動状態になり、細胞分裂やミトコンドリア活性の際に染色体分離に関与する多くのタンパク質のレベルを低下させる。 このように、NORADはPumilio活性を抑制することによってゲノムおよびミトコンドリア恒常性の重要な保護役として機能する。」
研究者らは、NORADまたはPumilioの調節が自然な老化において役割を果たすといういくつかの興味深いヒントがあると述べた。 例えば、低レベルのNORADと高レベルのPumilioが高齢者に見られる。
「我々は、このパスウェイ（NORADとその標的となるPumilio）が、通常の生理的環境と老化においてどのように制御されているのかをもっとよく理解する必要がある。このパスウェイの崩壊が老化プロセスの一部であるならば、それからこの崩壊が起こるメカニズムを理解することは重要になるだろう。 最終的には、この研究は老化プロセスを予防または逆転させる能力につながる可能性がある。」とMendell博士は述べた。
「もう一つの重要な調査は、NORADが何らかの疾患、特に早老症として知られるプロジェリアに関係しているかどうかだ。」と彼は付け加えた。
この研究に参加しているUTサウスウエスタンの他の研究者は、医学科学者養成プログラムの大学院生研究者であるMahmoud M. Elguindy氏。バイオインフォマティクスコアファシリティの計算生物学者であるHe Zhang博士。
Mendell研究室の研究技術者であるFrank A. Gillett氏。薬理学教授でHHMIのHongtao Yu博士。 Yu研究室の博士研究員であるSushama Sivakumar博士。 Yang Xie博士、人口データ科学およびバイオインフォマティクス准教授。また、UTサウスウエスタンの小児医療センター研究所助教授であるPrashant Mishra博士。Yu博士はまた、UTサウスウエスタンで癌免疫薬理学のSerena S. Simmons Distinguished Chairを務めている。他にこの仕事に貢献したのは、国立小児病院のZarife Sahenk博士、ソウル国立大学のSungyul Lee博士、そしてオハイオ州立大学のMehmet Yalvac博士である。
写真は左から順に、Florian Kopp博士、Joshua Mendell博士、大学院生のMahmoud Elguindy氏、研究技術者のFrank Gillett氏。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください：Newly ID’d Pathway & Aging--NORAD (Non-Coding RNA Activated by DNA Damage) & PUMILIO Protein Play Key Roles in Maintenance of Genome Stability & Mitochondrial Function—Defects May Be Significant in Premature Aging Diseases Such As Progerias
