心臓が不調を来すと､身体がその状態を治そうとあらゆる手立てを講ずる｡ところが時として､そのような補償メカニズムがむしろ益よりも害をもたらす結果になることがある｡副腎ホルモンのアルドステロンでもそういうことが起きる｡
アルドステロンが心臓をさらに活発に動かそうと刺激する結果､心筋に与えるダメージがなおさら大きくなってしまうのである｡最近､Temple University, Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) の研究で､このプロセスを抑制する手段に一歩近づいた｡
この研究チームは､Gタンパク質共役受容体キナーゼ (GRKs) と呼ばれるシグナル分子がアルドステロンによる心臓障害に介在しているという思いがけないメカニズムを発見した｡
そのことにより､治療の前進に道を開いたといえる｡
LKSOMでCardiovascular MedicineのWilliam Wikoff Smith Endowed Chair､Department of Pharmacologyの教授とChair､Center for Translational MedicineのDirectorを兼任し､この新研究の主任研究員を務めるWalter J. Koch (写真), Ph.D.は､｢研究でGRK2とGRK5という2種のキナーゼが､アルドステロンに結合するミネラルコルチコイド受容体の下流の心筋細胞にある種の変化を引き起こし､それが心不全の原因になることを突き止めた｣と述べている｡2016年3月2日付Nature Communications誌オンライン版掲載の研究論文は､この独特な相互作用を初めて明らかにした｡オープンアクセスとして公開されているこの論文は､｢Myocardial Pathology Induced by Aldosterone Is Dependent on Non-Canonical Activities of G Protein-Coupled Receptor Kinases (Gタンパク質共役受容体キナーゼの非古典的活性に依存するアルドステロン誘因型心筋病態)｣と題されている｡
Dr. Kochは､｢アルドステロンが受容体に結合すると､GRK2はミトコンドリアに移動し､そこで細胞死経路を刺激する｡一方､GRK5は細胞核に移動し､そこで心臓細胞を肥大させる経路を活性化し､そのために細胞の能率が落ちる｣と述べている｡この結果は研究者にとって意外であった｡なぜなら､一般に心臓のGRKは､構造的にも機能的にもミネラルコルチコイド受容体とは異なるGタンパク質共役受容体 (GPCRs) との相互作用に従って細胞のシグナル経路を調節するものだからである｡
これまでの研究で､GRKが単にGPCRを調節する以上の役割を担っていることを示す証拠はいくつも現れているが､GRK2とGRK5がいわゆる非古典的あるいは非GPCR的な形で作用する能力を持っているということでまた新たな証拠が現れたことになる｡心不全､GRK､アルドステロン症 (アルドステロン産生過剰) との間の関係を調べてみてはという考えは､LKSOM, Center for Translational Medicineのポスドク研究員でこの論文の第一著者を務めたAlessandro Cannavo, Ph.D.が言い出したことだった｡
Dr. Cannavoは､｢アルドステロンが心臓に与える効果の一部は､ミネラルコルチコイド受容体と､心不全に関わっているGPCRであるアンジオテンシン･タイプ1受容体 (AT1R)との相互作用の結果だ｡このことから､AT1Rを調節するGRK2とGRK5について調べることになった｡この2種のキナーゼはいずれも心臓内でつくられ､心不全と関係している｣と述べている｡
Dr. Cannavoと研究チームが､インビトロで心臓細胞にアルドステロンを与え､各種受容体に対する影響を観察した結果､AT1Rとアルドステロンの間に直接相関性があることを突き止めた｡
しかし､AT1R活性化の下流の事象は古典的なGPCRメカニズムと一致しなかった｡むしろ､その後のインビトロ実験から､ミネラルコルチコイド受容体活性化による心臓障害をもたらす惹起回路にGRK2およびGRK5が直接関与している非GPCRメカニズムが示された｡そのメカニズムの病原的な重要性はインビボ研究でも確認されており､高用量のアルドステロンを投与したマウスはGRK2とGRK5の量が増えており､また､キナーゼのミトコンドリアや細胞核への転位が見られ､心機能に悪影響を与えている｡アルドステロンを投与したノックアウト･マウスでの実験では､GRK2喪失によりミトコンドリアを介する経路に沿った細胞死がかなり減少しており､アルドステロンによる心臓障害からマウスを保護していることが明らかになった｡GRK5喪失も保護的な効果があったが､GRK2ほどではなかった｡
さらに､Dr. Kochの研究チームは､心不全患者から採取したリンパ球を分析し､アルドステロン症においてはGRK2とGRK5が臨床的に重要な役割をしていることを確認した｡アルドステロン阻害剤のスピロノラクトンを投与している患者と投与していない患者を比較した場合､前者のリンパ球のGRK2レベルは低かった｡
人体を対象としたこれまでの研究で､リンパ球のGRKレベルは心臓のGRKレベルと相関関係にあることが示されている｡Dr. Kochは､この研究結果から､臨床的に適切な動物モデルで研究を進める段階に入った｡また､新しいGRK2､GRK5阻害剤開発を支持する根拠も強まったとして､｢心不全進行に関わる他の経路でもこの2種のキナーゼが浮かび上がっている｡現在､心不全の治療薬として用いられている3種の薬剤に代わって､GRK2阻害剤か何かが新しい医薬が単独で用いられるようになるかも知れない｡将来の研究でそのことが証明されるだろう｣と述べている｡
この新研究に携わった研究者として､LKSOM, Department of PharmacologyとCenter for Translational MedicineのDaniela Liccardo､Akito Eguchi､Christopher J. Traynham､Jessica Ibettiの各氏､LKSOM, Department of PhysiologyとCardiovascular Research CenterのKatherine J. Elliott､Satoru Eguchiの両氏､イタリアのUniversity of Naples Federico II, Department of Translational Medical ScienceのDario Leosco､Nicola Ferrara､Giuseppe Rengoの3氏が名を連ねている｡
(写真提供: Lewis Katz School of Medicine at Temple University)
原著へのリンクは英語版をご覧ください
Novel Mechanism Underlies Aldosterone-Induced Heath Damage
