正常細胞と比べて、ガン細胞は並外れた量のグルコースを欲しがるので、それによる細胞代謝の変化は、好気性解糖とか「ワールブルク効果」として現れる。研究者は、ガン治療の標的にこの効果を利用できないかと着目しており、代謝状態が変化したガン細胞において、生化学的シグナルがどのように現れるのかを解析している。興味深い研究として、UCLAの分子生物学と臨床薬理学教授である、トーマス・グレーバー博士に率いられる研究チームが、これまでと逆のやり方を採用している事だ。
つまり、グルコースの代謝が、ガン細胞に現れる生化学的シグナリングに、どのような影響を与えるかという事である。Molecular System Biology誌2012年6月26日号のオンライン版に掲載された研究報告によれば、グレーバー博士等は、グルコース欠乏状態が−この状況がガン細胞からグルコースを奪い取ることになる−活性酸素類の蓄積を誘発し、結果としてガン細胞の死滅に繋がる代謝とシグナル経路の促進ループを活性化する事を明らかにした。この活性酸素類は、ビタミンＣのような抗酸化物質の作用対象となる、細胞障害の原因分子やイオンなどである。
本研究は、UCLAの研究チームにより行なわれ、代謝とシグナリングの関係をネットワークレベルで明らかにする、システムバイオロジーの実力を実証するものである。そのチームを構成するのは、UCLAの、クランプ分子イメージング研究所、分子医療研究所、カルフォルニア・ナノシステムズ研究所、ジョンソン総合ガン研究所、イーライ・イーディス再生医学ブロードセンター＆幹細胞研究所、そして病理学部と医学研究所に所属する多くの研究者たちである。更には、スローン・ケッターリング記念ガン研究所の、神経学部、ヒト腫瘍学部、発症機序プログラム学部の研究チーム、ヴァイル・コーネル医学校薬理学部の研究チーム等と共同研究体制をとっている。
「驚くべき事には、グルコース欠損が、細胞死とチロシンリン酸化の増加とを引き起こすのです。注目すべき点は、通例では、チロシンキナーゼのシグナリングが促進すれば、細胞成長の促進を誘起することです。」と、グレーバー研究室の上級ポスドク研究員であり、本研究プロジェクトの設計に参画したニコラス・A・グラハム博士は語る。グルコース欠損が、バイアビリティの低下と同時にシグナリングの促進を引き起こすという、一見すれば矛盾している結果であるが、研究チームは、リン酸化チロシンの質量分析や生化学的なプロファイリング技術を用いた、無作為のシステムバイオロジー手法を採用した。
代謝とシグナリングとの「クロストーク」を評価した結果、グルコース欠損が正のフィードバックループを活性化し、そこではグルコースの低下が活性酸素類の増加を促進し、それによってチロシンシグナリングの負の制御を抑制する（つまり促進する）のである。生理学を超えたレベルのチロシンリン酸化が起こり、その結果、更なる活性酸素類の生成が進むのである。「ガン細胞は代謝的にはギリギリの条件で成育していますので、この過剰な酸化ストレスの増進サイクルにおいては、ガン細胞は生きていけないのです。本研究によって、ガン細胞の安定した生育は、非常にデリケートな条件の上に成り立っている事が実証されました。」とグレーバー博士は説明する。
更に研究チームは、この正のフィードバックループが、治療ターゲットとして活用できる可能性を示唆している。短期的なグルコース欠乏状態とチロシンリン酸化酵素阻害剤とを組合せた相乗効果で、ガン細胞を死に至らしめる事がセルラインで実証されている。「代謝とシグナリングの関連を理解する事によって、この代謝応用大作戦という新しい方法を思いついたのです。この研究は、ガン治療において、代謝とシグナリング両面から攻める、理に適った”組合せ治療”につながるものです。」とグラハム博士は語る。
グレーバー博士のチームの研究によって、ガン化シグナリング・ネットワークと、悪性化したガンの代謝との両方を攻める治療方法が注目されてくる。本研究は、シグナリングと代謝との関連を明確にするという今後の課題の大きな基盤となり、ガンの代謝経路を標的とする治療方針を確立していく事が重要な方向性となるのだ。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください：Glucose Deprivation Activates Feedback Loop That Kills Cancer Cells
