膵臓癌の全生存率はわずか9％で、治療は非常に困難だ。しかし、患者が死に至るのは、一般的には原発巣ではなく、癌が発見を逃れて他の臓器に転移する能力のせいである。オクラホマ大学医学部の研究チームは、膵臓癌の細胞が全身に広がる能力に新たな光を当てた研究結果を、消化器系疾患に関する世界的な学術誌であるGastroenterology誌の2021年4月1日号に発表した。この論文は、「亜鉛によるZEB1およびYAP1の共活性化制御が、膵臓癌の上皮間葉転換の可塑性と転移を促進する（Zinc-Dependent Regulation of ZEB1 and YAP1 Coactivation Promotes Epithelial-Mesenchymal Transition Plasticity and Metastasis in Pancreatic Cancer） 」と題されている。
転移がなぜ起こるのかを理解することは、転移を阻止する治療戦略を開発する上で非常に重要である。本研究は、科学者のMin Li博士と医師科学者のCourtney Houchen博士（写真）が中心となり、亜鉛を全身に運ぶタンパク質であるZIP4を中心に行われた。亜鉛は健康に重要だが、重金属である亜鉛を摂りすぎると問題が生じる。
今回の研究では、ZIP4が膵臓癌患者で過剰に発現すると、腫瘍細胞が体内の他の臓器に密かに移動できるような形に変化することを本質的に促していることがわかった。科学的に言えば、腫瘍細胞は上皮性から間葉性の表現型に移行する。「腫瘍細胞が上皮型から間葉型に移行するということは、腫瘍細胞が免疫系や化学療法などの監視を全力で回避することを意味している。」とLi博士は述べている。「腫瘍細胞はより回避的になり、血管に侵入することができるようになり、体内のどこにでも行くことができるようになる。」
上皮-間葉転換期にはいくつかのことが起こる。細胞は形を変える。原発巣では四角い形をしているが、その後は紡錘形に変わり、こっそりと転移を始める。また、この細胞は成長が遅くなるため、免疫系のレーダーを潜り抜けることができる。
「これは重要なことだ。腫瘍が上皮細胞の形をしているときは、化学療法で殺すのは簡単だ。しかし、間葉系細胞に切り替わると、治療に抵抗を示すようになる。腫瘍細胞は非常に賢く、複数の顔を持つ生き物のようだ。だからこそ、我々は、さまざまな戦略で腫瘍細胞を標的にするタイミングを探っているのだ。」
膵臓癌患者の60％以上が、術後24カ月以内に転移を経験している。Houchen博士によると、上皮間葉転換は、その転移の主要な要素として認識されつつある。
Houchen博士は、「いったん転移してしまうと、どのような治療でも6〜8カ月以上の延命はできない」と述べている。「生存率を向上させるためには、転移を阻止しなければならないことは明らかだ。今回の研究により、上皮間葉転換におけるZIP4の役割を理解することができた。その形を変える過程のどこかに、転移を止めるために介入する必要があるのだ。」
今回の発表は、Li博士とHouchen博士の研究チームにとって、過去3年間にGastroenterology誌に掲載された3つ目の論文だ。それぞれの研究は、膵臓癌で発生するいくつかの事象の「マスタースイッチ」として機能するZIP4の異なる役割に焦点を当てている。
最初の論文では、ZIP4が、膵臓癌患者の少なくとも80％が罹患している筋肉の衰弱状態である悪液質の発症に関与していることを示した。
次の論文では、ZIP4の過剰発現により、膵臓癌細胞が化学療法に対してより耐性を持つようになることに着目した。
「他の多くの種類の癌と診断された人々は、過去30年間で生存率が上昇したが、膵臓癌の場合はそうではない」とLi博士は述べている。「我々が進歩しているのは、我々の研究がまさにグループの努力の賜物であり、一人の人間にはできないことだ。我々の研究が進展しているのは、我々の研究がまさにグループの努力によるものだからだ。我々は、ZIP4が関与するプロセスを特異的に標的とする薬剤の開発を間もなく開始できるような、異なる段階に入っていると思う。」と述べている。
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Gastroenterology誌の論文を図にしたもの (Credit: Gastroenterology)
