週1回の糖尿病薬でCGL治療を簡素化：痛みのない新アプローチに期待

 「これらの患者さんは重篤な状態で、深刻なインスリン抵抗性のために著しく寿命が短縮されてしまいます」と、ラトガース・ロバート・ウッド・ジョンソン医科大学の内分泌・代謝・栄養学部門長であり、本研究の責任著者であるクリストフ・ビュトナー博士（Christoph Buettner MD, PhD）は述べています。 

現在、CGLの標準的な治療法は、脂肪組織のみが自然に産生するホルモンであるレプチンの合成版「メトレレプチン」の毎日の注射です。しかし、これらの注射は非常に高価で、年間数百万円に及ぶ上に、CGL患者にとって非常に痛みを伴う治療です。

「例えばインスリンを注射する場合、通常は皮下脂肪に注射しますが、CGLの患者さんにはその脂肪がありません」と、本研究の第一著者であるスヴェトラーナ・テン博士（Svetlana Ten MD、ラトガース大学小児科学准教授）は語ります。「そのため、1回1回の注射がとても痛みを伴うのです。」

今回の研究では、研究者らが糖尿病および肥満の治療薬であるチルゼパチド（tirzepatide、商品名：ZepboundおよびMounjaroの有効成分）を用いて、CGLの改善が可能かを検討しました。チルゼパチドはインスリン抵抗性を改善する作用を持ち、週1回の注射で投与されるため、CGL治療に伴う痛みや負担を大幅に軽減できる可能性があります。また、メトレレプチンに比べてはるかに安価であることも利点です。

 1人目の患者は、過去2年間にわたりレプチンおよびインスリンの痛みを伴う治療を拒否していた23歳の男性で、チルゼパチドの最大用量を3週間投与された後、平均血糖値が252 mg/dLから128 mg/dLにまで低下しました。それまで健康範囲（70〜140 mg/dL）にあった血糖値は全体の8%に過ぎませんでしたが、治療後は93%の測定値が健康範囲に収まり、インスリン注射なしでほぼ正常化されました。

 2人目の患者は64歳の女性で、レプチン単独では血糖値のコントロールが不十分だったためインスリン補助が必要でしたが、チルゼパチド単独で正常な血糖値が達成されました。

 「驚いたのは、レプチンを中止してチルゼパチドを投与した際、患者の血糖値が非常に良好にコントロールされたことです。おそらくレプチンを使用していたとき以上に良好でした」とビュトナー博士（Christoph Buettner MD, PhD）は述べています。

 「レプチンは脂肪組織によってのみ作られる重要なホルモンであり、代謝を調節する主要な因子です。そのため、CGL患者に対するレプチン療法は理にかなったものでした。一方、チルゼパチドが模倣するホルモンであるGLP-1（glucagon-like peptide-1）は脂肪組織では産生されず、チルゼパチドがインスリン感受性を高める薬剤であるとはいえ、CGL患者に対してこれほど強力な効果を示すとは予想していませんでした」と、ビュトナー博士（Christoph Buettner MD, PhD）は説明します。 

チルゼパチドとレプチンはいずれも脳に作用しますが、それぞれ異なる神経経路を通じて異なる脳領域のニューロンに働きかけます。これは、従来考えられていたよりも、レプチンとGLP-1シグナル伝達がより広範に重なり合っている可能性を示唆しています。

研究者らは、今回の初期結果を検証するため、今後より大規模な臨床試験を計画しています。ただし、CGLという疾患が非常に稀であるため、十分な患者数を確保するのは容易ではありません。 

もし今回の結果が大規模な研究でも確認されれば、チルゼパチドはCGL患者にとって、より簡便で経済的な治療選択肢となる可能性があります。ただし、ビュトナー博士は、CGLという特異な疾患集団における長期的な有効性および安全性を評価するために、さらなる研究が必要であると強調しています。また、この成果が他のレプチン欠乏症の治療にも応用可能かどうかの検討も求められています。

[News release] [NEJM abstract]