アルツハイマー病治療の探求において、医学の急速な進歩が新たな希望をもたらしています。幹細胞療法は、既にさまざまながんや血液・免疫系の疾患の治療に応用されています。そして、カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者たちは、最新の概念実証研究において、幹細胞移植がアルツハイマー病に対する有望な治療法である可能性を示しました。この研究は、2023年8月8日に『Cell Reports』誌で発表され、そのタイトルは「Rescue of Alzheimer's Disease Phenotype in a Mouse Model by Transplantation of Wild-Type Hematopoietic Stem and Progenitor Cells（野生型造血幹細胞および前駆細胞の移植によるアルツハイマー病モデルマウスにおける表現型の救済。）」です。
この研究によれば、健康な造血幹細胞をアルツハイマー病モデルマウスに移植することで、記憶と認知機能の維持、神経炎症の減少、βアミロイドの蓄積の有意な減少が実証されました。これにより、アルツハイマー病の症状が改善されたことが示唆されました。
カリフォルニア大学サンディエゴ校医学部教授であり、上級研究著者であるステファニー・チェルキ（Stephanie Cherqui）博士は、「アルツハイマー病は非常に複雑な疾患であるため、どのような治療法であっても、複数の生物学的経路を標的とすることができなければなりません」と述べました。「私たちの研究は、造血幹細胞や前駆細胞の移植がアルツハイマー病の合併症を予防する可能性があることを示しています。」
この治療法の成功の背後には、ミクログリアと呼ばれる脳の免疫細胞への効果があります。ミクログリアはアルツハイマー病の発症と進行に関与しており、炎症性サイトカイン、ケモカイン、補体タンパク質の放出がβアミロイド産生の増加につながることが知られています。ミクログリアの持続的な炎症がアルツハイマー病の原因の一つとなります。通常、ミクログリアはβアミロイド斑の排除に寄与しますが、アルツハイマー病ではその機能が損なわれています。その結果、β-アミロイドの蓄積が脳の他の細胞にも悪影響を及ぼし、脳への血流にも問題を引き起こします。
プリヤンカ・ミシュラ（Priyanka Mishra）博士は、幹細胞移植によって新たな健康なミクログリアが生成され、アルツハイマー病の進行を抑制できるかどうかを検証しました。チェルキ研究室では、同様の幹細胞移植がライソゾーム貯蔵病であるシスチン症や神経変性疾患であるフリードライヒ失調症のマウスモデルに対しても成功を収めています。この成果は、アルツハイマー病治療に新たな方向性を提供するものとなり、将来的には臨床応用につながるかもしれません。
研究者らは、健康な野生型の造血幹細胞や前駆細胞をアルツハイマー病モデルマウスに全身移植する実験を行い、その結果、移植された細胞が脳内でミクログリア様細胞に分化することを発見しました。その後、マウスの行動を評価した結果、幹細胞移植を受けたマウスでは記憶喪失と神経認知障害が完全に防止されていることが判明しました。これらのマウスは、非治療のアルツハイマー病マウスと比較して、物体認識や危険認知が向上し、不安レベルや運動量も正常であったと報告されています。
さらに、脳の観察により、健康な幹細胞を移植したマウスでは、海馬と大脳皮質におけるβアミロイド斑が有意に減少していたことが明らかになりました。また、ミクログリオーシスや神経炎症も減少し、血液脳関門の完全性も維持されていました。
さらに、トランスクリプトーム解析を用いて、治療を受けたアルツハイマー病マウスと受けていないマウスの遺伝子発現を比較した結果、幹細胞治療を受けたマウスでは、病的なミクログリアと関連する遺伝子の皮質での発現が減少し、病的な内皮細胞と関連する遺伝子の海馬での発現が減少していました。
総括すると、健康な造血幹細胞や前駆細胞の移植は、ミクログリアの健康を促進し、それによってアルツハイマー病の病態を複数のレベルで保護する可能性が示唆されました。
また、注目すべきは、アルツハイマー病マウスから分離された幹細胞を移植された別のマウスのグループでは改善の兆候が見られなかったことです。これは、これらの細胞がアルツハイマー病の疾患関連情報を持っている可能性を示唆しています。今後の研究では、移植された健康な細胞がこのような顕著な改善をもたらすメカニズムをさらに詳しく解明し、同様の移植戦略がヒトのアルツハイマー病症状の緩和に応用できるかどうかを検証していく予定です。
アルツハイマー病は私たちの社会に大きな負担をかけている疾患であり、現在までに有効な治療法が存在していません。この研究によって、造血幹細胞治療から得られた前臨床段階の有望な結果が示され、アルツハイマー病に対する新しい治療法の開発に対する期待が高まっています。
この研究の共著者には以下の名前が含まれています：カリフォルニア大学サンディエゴ校のアレクサンダー・シルバ、ジェイ・シャルマ、ジャクリーン・グエン、ドナルド・P・ピッツォ、デバシス・サフー、ラホヤ免疫学研究所のデニス・ヒンズ。
また、研究の主要な研究者であるステファニー・チェルキ博士には以下の開示事項があります：彼女はPapillon Therapeutics Inc.の共同設立者であり、株主であり、科学委員会および取締役会のメンバーでもあります。また、彼女はAVROBIO社のコンサルタントとしても活動し、その対価を受け取っています。さらに、Cystinosis Research Foundationの科学審査委員会および理事会のメンバーでもあります。また、この研究に関連する特許「アルツハイマー病の治療方法」（特許番号#114198-8190）が存在します。
[News release] [Cell Reports article]
