イスラエルのテルアビブ大学の研究者らが、皮膚癌が脳に転移するメカニズムを初めて解明し、既存の治療法で転移を60％～80％遅らせることに成功した。この研究は、テルアビブ大学サックラー医学部のロニット・サッチ・フェイナロ教授（写真右）と博士課程の学生のサビーナ・ポッツィ氏（写真左）が主導したものだ。この成果は、2022年8月18日、Journal of Clinical Investigation（CLI）Insightに掲載された。このオープンアクセス論文は「MCP-1/CCR2軸の阻害は、メラノーマの脳転移の進行に対して脳内微小環境を敏感にする（MCP-1/CCR2 Axis Inhibition Sensitizes the Brain Microenvironment Against Melanoma Brain Metastasis Progression）」と題されている。
「メラノーマ（皮膚癌）患者の90％は、進行すると脳転移を起こす」とサッチ・フェイナロ教授は説明する。「これは不可解な統計だ。肺や肝臓への転移が予想されるが、脳は保護された臓器のはずだ。血液脳関門は有害な物質が脳に入らないようにするものだが、ここではそれが機能せず、皮膚から出た癌細胞が血液中を循環して脳に到達してしまうのだ。我々は、癌細胞が脳の中で "誰と会話して"、脳に侵入していくのかを考えてみた」。
テルアビブ大学の研究者らは、脳転移を起こしたメラノーマ患者において、癌細胞がアストロサイト（脊髄や脳に存在する星型の細胞で、脳内の恒常性、つまり安定した状態を維持する役割を担っている）と呼ばれる細胞を「リクルート」していることを発見した。
「アストロサイトは、例えば脳卒中や外傷の際に真っ先に状況を修正しに来る細胞だ。」とサッチ・フェイナロ教授は言う。「癌細胞は、この細胞と交流し、分子の交換や腐敗を起こすのだ。さらに、癌細胞はアストロサイトが転移の拡大を抑制しないように、アストロサイトをリクルートする。そのため、メラノーマ細胞とアストロサイトの相互作用部位に局所的な炎症を起こし、血液脳関門の透過性を高めるとともに、癌細胞の分裂や移動を促進させるのだ。両者のコミュニケーションは、アストロサイトがMCP-1（別名CCL2）という炎症を促進するタンパク質を分泌し始め、これに反応して癌細胞がその受容体であるCCR2やCCR4を発現し始め、それがアストロサイトとの破壊的なコミュニケーションに関与していると推測される。」
この仮説を検証するため、サッチ・フェイナロ教授とそのチームは、遺伝子操作した実験室モデル、原発性黒色腫と脳転移の3Dモデルで、このタンパク質とその受容体の発現を阻害することを試みた。この目的のために、研究者らは、MCP-1タンパク質をブロックするように設計された抗体（生体分子）と低分子化合物（合成）の両方を使用した。また、CRISPR技術を使って癌細胞を遺伝子編集し、関連する2つの受容体であるCCR2とCCR4を発現する2つの遺伝子を切り離した。それぞれの方法で、研究者らは転移の広がりを遅らせることができた。
「これらの治療法は、癌細胞の脳への侵入とその後の脳内への転移を遅らせることに成功した。」とサッチ・フェイナロ教授は述べている。「脳へのメラノーマの転移は非常に攻撃的で、手術、放射線、化学療法後の予後は15カ月と悪いことに留意することが重要だ。我々は、介入の段階によって60％から80％の遅延に達した。原発性黒色腫を摘出する手術直後に実施した治療で最も良い結果が得られ、脳への転移を防ぐことができたので、予防的な治療として臨床に適していると考えている。また、今回使用した抗体と低分子は、主に硬化症、糖尿病、肝線維症、循環器系疾患の治療や、他の癌のバイオマーカーとして、すでにヒトで臨床試験が行われている。したがって、これらの治療法は安全であると考えられ、メラノーマへの再利用を試みることができる」。
この研究は、テルアビブ大学の科学者や医師がさらに協力して実施されたものである。また、米国国立衛生研究所（NIH）のエイタン・ルッピン教授、ジョンズ・ホプキンス大学のヘンリー・ブレム教授とトーマス・ハイド教授、リスボン大学のヘレナ・フロリンド教授など、海外の研究者もこの研究に参加している。
[News release] [Journal of Clinical Investigation Insight article]
