UCLAの科学者らは、緑茶に含まれるある分子を用いて、アルツハイマー病や同様の疾患を引き起こすと考えられている脳内のタンパク質の絡まりを解消する可能性のある分子を特定した。緑茶の分子であるEGCG（エピガロカテキンガレート）は、タウ繊維（神経細胞を攻撃して死に至らしめる絡まりを形成する長く多層なフィラメント）を分解することが知られている。2022年9月16日にNature Communicationsに掲載された論文の中で、UCLAの生化学者らは、EGCGがタウ繊維を1層ずつへし折る方法を説明している。また、脳内に浸透しにくいEGCGよりも、同じ働きをする可能性が高い他の分子を発見し、薬剤の候補とする方法も示している。この発見は、タウ繊維やその他のアミロイド線維の構造を標的とした薬剤の開発により、アルツハイマー病やパーキンソン病、その他の関連疾患と闘うための新しい可能性を開くものだ。このオープンアクセス論文は「アルツハイマー病組織由来のタウ線維を体外で分解する低分子の構造的発見（Structure-Based Discovery of Small Molecules That Disaggregate Alzheimer's Disease Tissue Derived Tau Fibrils in Vitro）」と題されている。
タウ分子が結合した何千ものJ字型の層が、アミロイド線維の一種である「もつれ」を形成していることが、100年前にアロイス・アルツハイマーによって認知症患者の死後脳で初めて観察された。この線維は成長して脳全体に広がり、神経細胞を死滅させ、脳の萎縮を引き起こす。多くの科学者は、タウ繊維を除去または破壊することで、認知症の進行を止めることができると考えている。
「この繊維を断ち切ることができれば、神経細胞の死滅を食い止めることができるかもしれない。製薬業界は、脳に侵入するのが困難な大きな抗体を主に使用していたため、一般的にこれを行うことに失敗している。20 年以上前から、緑茶に含まれる EGCG と呼ばれる分子がアミロイド線維を分解できることが科学者によって知られていた。」と、UCLA化学・生化学教授のデビッド・アイゼンバーグ博士は述べている。
EGCGは広く研究されているが、タウ繊維を分解する作用が水中で最もよく働き、細胞や脳に容易に入らないため、アルツハイマー病の薬として機能したことはない。また、EGCGは血流に入るとすぐにタウ繊維以外の多くのタンパク質と結合し、その効果を弱めてしまう。
EGCGがタウ繊維を分解するメカニズムを調べるため、研究チームは、アルツハイマー病で死亡した人々の脳からタウの絡みを抽出し、EGCGとさまざまな時間インキュベートした。3時間以内に、線維の半分が消え、残った線維は部分的に分解された。24時間後には、すべての線維が消失した。
EGCGによる分解の中間段階にあるフィブリルを瞬間冷凍し、その冷凍サンプルの画像から、EGCGがフィブリルを一見無害な断片に折り曲げている様子が分かった。
「EGCG分子は繊維の各層に結合するが、分子同士は接近したががる。」とアイゼンバーグ博士は述べている。
当時UCLAの博士課程に在籍し、現在はブラウン大学神経学部に在籍するケビン・マレー博士は、EGCG分子が結合するタウ繊維上の特定の位置（ファーマコフォアと呼ばれる）を特定した。そして、同じ部位に結合する可能性のある、脳や神経系にやさしい低分子化合物6万個のライブラリーを用いて、コンピューター・シミュレーションを行ったのである。その結果、タウ繊維のファーマコフォアにさらに結合する可能性のある、原子数25個以下の分子を数百個発見した。計算機スクリーニングで同定された最有力候補の分子を使った実験では、タウ繊維を分解する分子が6つほど同定された。
「UCLAのスーパーコンピューター資源を利用することで、ウェットラボでの実験が必要となる前に、膨大な薬物ライブラリーを実質的にスクリーニングすることができる」と、マレー博士は述べている。
これらの上位化合物のうち、特にCNS-11とCNS-17と呼ばれる分子は、繊維が細胞から細胞へと広がるのを止める作用もあった。著者らは、これらの分子がアルツハイマー病の治療薬として開発される可能性のある候補であると考えている。
「癌や多くの代謝性疾患では、病気の原因となるタンパク質の構造を知ることで、病気を引き起こす作用を止める効果的な薬剤が開発されてきた。」「しかし、タウの絡まりの構造が明らかになったのは、ごく最近のことだ。この繊維を分解する小分子を特定したのだ。要するに、我々は、アルツハイマー病やアミロイド疾患全般を、癌と同じように、その構造を使って薬を見つけることができるようになったのだ。」とアイゼンバーグ博士は述べている。
CNS-11はまだ薬にはなっていないが、著者らはこれをリードと呼んでいる。
「我々は、このリードのバリエーションを研究することによって、このリードから、本当に良い薬になるものを生み出すことができるかもしれない」とアイゼンバーグ博士は述べている。
