非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、アルコール依存症や他の肝疾患とは無関係に肝臓に脂肪が蓄積される疾患だ。非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、アルコール依存症や他の肝疾患とは無関係に肝臓に脂肪が蓄積する疾患で、肥満や糖尿病と関連することが多く、メタボリックシンドロームの一つと考えられている。非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、炎症を起こすことで進行するが、そのメカニズムは現在のところ不明だ。NASHは、肝不全、肝硬変、肝癌などの重篤な合併症を引き起こす可能性がある。今回、筑波大学を中心とする研究チームは、チロシナーゼ遺伝子に点変異を持つアルビノマウスが、変異のない遺伝子を持つマウスよりもNAFLD/NASHに罹患しやすいことを発見した。
2021年11月8日にScientific Reportsのオンライン版に掲載されたこのオープンアクセス論文は「チロシナーゼ遺伝子座の点変異を有するアルビノマウスは、高コレステロール食によりNASHに罹患しやすい（Albino Mice with the Point Mutation at the Tyrosinase Locus Show High-Colesterol Diet-Induced NASH Susceptibility）」と題されている。
NAFLDの有病率や重症度は民族によって異なることが知られており、ヒスパニック系の人々に最も多いことが知られている。チロシナーゼ遺伝子は、肌の色に影響を与えるメラニンの生成に関与する酵素をコードしている。研究チームは、予備的な計算機解析により、チロシナーゼ遺伝子のさまざまな点変異も民族間で頻度が異なり、ヒスパニック系集団では2つの主要な変異が高い頻度で観察されることを確認した。そこで研究チームは、チロシナーゼ遺伝子の変異が、NAFLDやNASHの罹患率や重症度に影響を与えている可能性があると考えた。
研究チームは、この仮説を検証するために、「C57BL/6」または「B6」と呼ばれる特定のマウス系統を研究した。アルビノのB6マウスは、チロシナーゼの遺伝子に点突然変異と呼ばれる変化が1つある。これにより、チロシナーゼ酵素の機能が低下し、メラニンの生成が正常に行われなくなり、色素沈着が起こらず、黒ではなく白になってしまうのだ。
また、食事で摂取したコレステロールは肝臓の炎症を引き起こす原因となるため、研究チームは、アルビノマウスと黒のB6マウスに高コレステロール食を10週間与えた。その結果、黒のB6マウスは10週間の食事の間、何の症状も示さなかったのに対し、アルビノのB6マウスの約50％は、1日後に肝障害を発症し、2週間後にはNASHに進行するという重篤な表現型を示した。
さらに研究チームは、アルビノB6マウスが小腸でチロシナーゼ（画像）の高い発現を示すことを明らかにした。「このことは、小腸でのコレステロールの取り込みに影響を与えることで、マウスのNASHに対する感受性に影響を与えている可能性がある。」と、上席著者の濱田理人助教は述べている。
チロシナーゼ遺伝子の点変異がB6アルビノマウスとB6ブラックマウスの唯一の遺伝的差異であることから、濱田助教は「今回の研究は、NASH発症の遺伝的感受性因子の同定を促進し、NASHの病態生理の理解を広げるものだ」と説明している。
