ケトンエステルが加齢とアルツハイマー病の脳内で異常タンパク質を除去する新たな仕組みを解明
ケトン体 は、断食時などに体がエネルギー源として生成する代謝産物として知られていますが、近年の研究では、単なるエネルギー供給源にとどまらず、細胞の働きや老化プロセスの調節にも重要な役割を果たすことが示唆されています。米国バック研究所 の研究チームは、ケトン体が加齢やアルツハイマー病に関連する脳の プロテオーム に大きな影響を与えることを明らかにしました。
2024年12月2日に『Cell Chemical Biology』に掲載された研究論文タイトルは「（B-Hydroxybutyrate Is a Metabolic Regulator of Proteostasis in the Aged and Alzheimer’s Disease Brain（B-ヒドロキシ酪酸は老化およびアルツハイマー病脳におけるプロテオスタシスの代謝制御因子である）」では、アルツハイマー病モデルマウスや線虫（C. elegans）を用いた実験を通じて、ケトン体の一種であるβ-ヒドロキシ酪酸（β-hydroxybutyrate, BHB）が異常タンパク質と直接相互作用し、その溶解性と構造を変化させることでオートファジー（自食作用）を介して脳から除去される 仕組みを解明しました。
この発見は、ケトン体が老化や神経変性疾患における タンパク質品質管理 を制御する強力な代謝シグナル因子であることを示し、脳の健康維持や新たな治療法開発への道を開くものです。
ケトン体の脳機能改善作用の新たなメカニズム
これまでの研究では、ケトン体が エネルギー供給の増加や脳の炎症抑制 を通じて神経機能を改善すると考えられていました。しかし、バック研究所のジョン・ニューマン（John NewmanMD, PhD）らの研究チームは、ケトン体が 異常タンパク質と直接相互作用し、その処理を促進する ことを突き止めました。
「ケトン体が脳のエネルギー供給を増やし、炎症を抑えることは確かですが、それだけではありません。ケトン体は、異常タンパク質と直接結合し、それらを溶解性の低い状態に変化させることで、細胞から排出しやすくするのです。」とニューマン博士は語ります。
このメカニズムにより、脳内の異常タンパク質が蓄積するのを防ぎ、アルツハイマー病や加齢に伴う神経変性のリスクを低減できる可能性 が示されました。
マウス実験での検証—ケトンエステルが異常タンパク質の蓄積を防ぐ
この研究では、試験管内の実験に加えて、ケトンエステルを摂取させたマウスを用いた実験 も行われました。その結果、脳内での 異常タンパク質の蓄積が大幅に減少し、細胞内での適切な処理（オートファジーを介した除去）が促進される ことが確認されました。
ケトンエステルを投与されたマウスでは、病的な異常タンパク質の凝集が減少
タンパク質の溶解性が変化し、正常な細胞機能が維持
オートファジーを介して不要なタンパク質の除去が促進
この結果は、ケトンエステルの摂取が脳内の異常タンパク質の蓄積を抑え、神経変性疾患の進行を遅らせる可能性 を示唆しています。
線虫実験—アミロイドβによる麻痺が回復
研究チームは、アルツハイマー病に関与するアミロイドβ（Aβ） の蓄積が引き起こす影響を調べるため、ヒトアミロイドβを発現する線虫（C. elegans） を用いた実験も実施しました。このモデルでは、アミロイドβが蓄積すると、筋肉の機能が低下し、線虫が麻痺状態 に陥ります。
しかし、ケトン体を与えたところ、驚くべき結果が得られました。
「ケトン体を投与すると、麻痺していた線虫が再び泳げるようになりました。この効果が観察されたとき、本当に興奮しました。」とシッダールタ・マダバン氏（Sidharth Madhavan）は語ります。
この結果は、ケトン体がアミロイドβの凝集を抑制し、異常タンパク質の処理を改善する可能性を示しています。
今後の展望—ヒトでの応用に向けて
マダバン氏は、今後の研究で ケトン体や関連代謝物が脳以外の臓器でも異常タンパク質の蓄積を抑制できるか を調査する予定です。特に、腸などの臓器での作用 についても注目されています。
また、ニューマン博士は次のように述べています。
「この研究は、単にケトン体の効果を示しただけではなく、新しい代謝制御の形を明らかにしました。他の類似した代謝物も同様の作用を示し、あるものはβ-ヒドロキシ酪酸よりも強い効果を持つことが分かりました。代謝の変化が分子レベルで協力し、脳機能を向上させる可能性があるのです。」
これらの結果を踏まえ、ヒトでの臨床試験 を進めることで、神経変性疾患の新たな治療戦略を確立することが期待されます。
画像：The ketone acetone (CH3)2CO
