慢性疼痛治療に新展開：カルシウムチャネルCaV2.2の制御メカニズムを解明

痛みの信号伝達とカルシウムチャネルの役割

私たちの体内で痛みを含むさまざまな情報は、主に電気信号として神経系を通じて伝達されます。しかし、重要な場面ではこれらの信号が生化学的な分子情報へと変換されることで、次の神経細胞へと伝達されていきます。この変換の詳細を分子レベルで理解することは、将来の疼痛治療薬を開発するうえで不可欠です。

電気信号が神経細胞の末端に到達すると、カルシウムイオン（Ca²⁺）の流入を介して生化学的信号へと変換されます。この増加したカルシウムイオンが神経伝達物質（neurotransmitters）の放出を引き起こし、次の神経細胞がこの信号を受け取り再び電気信号に変換します。このようにして情報が神経系を通じて伝達されるのですが、その過程で特に重要なのが電位依存性カルシウムチャネル（voltage-sensitive calcium channels）です。これらのチャネルは、電気信号を感知し、それに応じて開閉することでカルシウムの流入を制御する「分子機械」として機能しています。

CaV2.2チャネルと慢性疼痛

今回の研究では、リンショーピング大学の研究チームが特にCaV2.2チャネル（N型カルシウムチャネル）に注目しました。このチャネルは痛みの信号伝達に関与しており、慢性疼痛の際に活性が増すことが知られています。CaV2.2は感覚神経細胞の末端に局在しており、その活動を抑制する薬剤は、痛みの信号が感覚神経から脳へ伝達されるのを防ぐことができます。

しかし、現在存在するCaV2.2を標的とした薬剤には課題があります。例えば、このチャネルを完全にブロックする薬剤は副作用が非常に強く、脊髄液へ直接投与しなければならないという制約があります。一方、CaV2.2の数を減らすガバペンチン（gabapentin）などの薬剤は、慢性疼痛の効果的な軽減には不十分です。また、モルヒネやヘロインといったオピオイド系薬剤は、CaV2.2の機能を低下させることで強力な鎮痛効果を発揮しますが、依存性や副作用が深刻な問題となっています。

Gタンパク質とCaV2.2チャネルの制御メカニズム

リンショーピング大学の研究者らは、オピオイドがCaV2.2の活性を低下させる仕組みを詳細に調査しました。オピオイドはGタンパク質（G-protein）を放出し、これがカルシウムチャネルに直接結合することで、チャネルが開くのを妨げることが知られています。しかし、これがどのように起こるのかは、これまで明らかになっていませんでした。

「Gタンパク質による信号伝達が、カルシウムチャネルに『より強い電気信号で説得されなければ開かない』状態を引き起こすようです。我々の研究では、この現象が分子レベルでどのように制御されているのかを明らかにしました」と、本研究を主導したリンショーピング大学生物医学・臨床科学部のアントニオス・パンタジス博士（Antonios Pantazis, PhD）は述べています。

CaV2.2チャネルには、電気信号を検出する4つの電位センサー（voltage sensors）が存在します。通常、電圧が十分に高くなると、これらのセンサーが移動し、チャネルが開いてカルシウムイオンが流入します。しかし、研究チームは微小な発光分子を用いた実験により、Gタンパク質が特定の電位センサーに影響を与え、それを「電気信号に対して鈍感にする」ことでチャネルの開口を制限することを発見しました。

次世代の疼痛治療薬への展望

この発見は、CaV2.2チャネルの特定の部分を標的とした新たな鎮痛薬の開発につながる可能性を示唆しています。「従来のようにカルシウムチャネルを完全にブロックするのではなく、痛みの信号伝達を微調整することで、オピオイドと同様の鎮痛効果を持ちつつ、依存性や副作用の少ない新薬の開発が可能になるかもしれません」とパンタジス博士は述べています。

この研究成果は、2024年9月11日に科学誌 Science Advances に掲載されました。論文のタイトルは「Voltage-Dependent G-Protein Regulation of CaV2.2 (N-type) Channels」です。

研究者らは今後、CaV2.2の特定の部位を標的とする分子設計を進め、より効果的で安全性の高い疼痛治療薬の開発を目指します。この発見が、慢性疼痛に苦しむ多くの人々にとって新たな希望となることが期待されます。

[News release] [Science Advances article]