胎児期の脳内遺伝子編集：新たなmRNAデリバリー技術で神経発達障害を克服

本研究は、ワン研究室とカリフォルニア大学バークレー校（UC Berkeley）のマーティ研究室との共同研究であり、その成果は2024年10月24日付けの『ACS Nano』に「Widespread Gene Editing in the Brain via In Utero Delivery of mRNA Using Acid-Degradable Lipid Nanoparticles（酸分解性脂質ナノ粒子を用いたmRNAの胎内送達による脳の広範な遺伝子編集）」というタイトルで公開されました。

胎内での遺伝子治療：新しい技術の可能性

この技術は、胎児期における神経発達障害の進行を防ぐことを目的としており、出生前診断で検出可能な遺伝的疾患への応用が期待されています。治療を胎内で実施することで、細胞が発達・成熟する段階で生じるさらなる損傷を回避する可能性があります。

革新的なmRNAデリバリー法

体内の機能に不可欠なタンパク質は、遺伝子がコードする指令によって産生されます。遺伝的疾患では、過剰または不足したタンパク質の産生が問題となり、体内の調整機能が失われます。この問題を解決するため、研究チームはメッセンジャーRNAを細胞に送り込む方法を開発しました。mRNAは細胞内で翻訳され、必要なタンパク質を生成する設計図として機能します。
今回の研究では、特にユニークな脂質ナノ粒子（Lipid Nanoparticle: LNP）を利用してmRNAを細胞に運ぶ方法が採用されました。この技術は、mRNAを運ぶLNPが細胞に取り込まれると分解され、mRNAが放出される仕組みを持っています。さらに、研究チームは2024年8月のNature Nanotechnologyにおいて、「酸分解性脂質ナノ粒子がmRNAの送達効率を向上させる」という研究も発表しています。

CAS9酵素構築のためのmRNAデリバリー

新しい研究では、LNP技術を利用して中枢神経系の遺伝子疾患を治療するためにCAS9 mRNAを送達する方法が示されました。CAS9は遺伝子編集を行う「分子のはさみ」の役割を果たします。この研究では、マウスモデルを用いてアンジェルマン症候群の原因遺伝子をターゲットとしました。
遺伝性疾患では、妊娠中や出生直後に損傷が蓄積するため、治療は胎児の血液脳関門が完全に形成される前に行う方が効率的です。そのため、この新技術は病気の進行を胎内で止めることを目指しています。
研究では、胎児脳の脳室にLNPとmRNAを注射することで、mRNAが翻訳されてCAS9酵素を生成し、遺伝子編集が行われました。

主な研究成果

研究チームは、この方法がCAS9を生成するためのmRNA送達に非常に効率的であることを示しました。蛍光トレーサーを用いた実験により、編集されたニューロンが脳内に広がる様子が確認されました。
脳幹細胞の30%で遺伝子編集が確認されました。
妊娠の進行とともに、編集された幹細胞は中枢神経系全体に移動・増殖しました。
海馬の60%以上、皮質の40%以上のニューロンが編集されていました。

「胎児の段階でこれほど多くの脳細胞が修正されることは、非常に大きな意味を持ちます。出生時点で多くのニューロンが正常な状態になれば、病気の症状が現れない可能性があります」とワン博士は述べています。

将来の展望

研究チームは今後、疾患モデルでの治療効果を検証する予定です。疾患による損傷を受けた変異ニューロンが死滅し、正常ニューロンが生存して増殖することで、治療効率がさらに高まる可能性があります。この技術は、自然な細胞のプロセスを利用して治療効果を最大化する道を切り開きます。

[News release] [ACS Nano article]