ボストン小児病院（Children's Hospital Boston）の研究者は、ABCB5と呼ばれるバイオマーカーが、結腸直腸ガン領域内のごく一部の細胞にタグを付け、さらに、スタンダードな処置に対して細胞内で抵抗性が高まることを発見した。この結果はABCB5発現細胞の排出が、結腸直腸ガン治療の成功のカギとなることを示唆している。その一方で、ガン幹細胞仮説と呼ばれるガン細胞増殖のエビデンスが増えていることをも示唆された。研究は国際的なチームで進められており、リーダー的存在はボストン小児病院移植研究センター(Transplantation Research Center at Children's Hospital Boston)のDr. Brian J. Wilson氏、Dr. Tobias Schatton氏、Dr. Markus Frank氏であり、VAボストンヘルスケアシステム・ブリガム女性病院（VA Boston Healthcare System and Brigham and Women's Hospital）のDr. Natasha Frank氏や、ドイツのユリウス・マクシミリアン大学ヴュルツブルク（University of Wurzburg）のメンバー等が参加している。研究成果は、ジャーナルがん研究（journal Cancer Research）電子版（2011年6月7日付)に発表された。
本年でも推定141,000人のアメリカ人が、結腸直腸ガンの診断をうけるのではないかと予測される。がん検診と選択可能な治療方法の拡大のおかげで結腸直腸ガンの死亡率は過去20年間、低下し続けているが、依然として、アメリカ合衆国のガン関連死亡原因の第二位である。
Frank氏のチームは、黒色腫と肝ガンのガン再発に関与するマーカーとしてのABCB5の役割を認識した。ABCB5に係る遺伝子が活性化しているという過去の研究成果を把握したうえで、さらに結腸直腸がん組織標本の両方におけるタンパク質の発現について研究した。
その結果、正常な結腸直腸組織ではABCB5が稀にしか見つからなかったが、ガン組織では23倍以上多く存在することを発見した。ABCB5が幹細胞において優先的に発現することは強調されているが、ABCB5は、正常細胞ならびにガン細胞の双方において、第二タンパク質としてCD133を伴うことが多い。これは正常な腸幹細胞と結腸直腸ガン幹細胞のバイオマーカーになりうると考えられる。また、CD133は、結腸直腸ガンにおける攻撃性とも関係している。
ABCB5の薬剤耐性に関する役割を理解するために、このがんではスタンダードな化学療法剤である5-フルオロウラシル（5-FU）での治療の前後に、結腸直腸ガン患者で生検を実施した。
その結果、治療後ではABCB5を発現している細胞の割合が5倍以上多いことがわかった。研究者達は結腸直腸ガンのモデルマウスを用いて、ABCB5発現細胞が5-FUに対して著しい抵抗性を持つことを確認した。ABCB5発現のノックダウンによって、こうした細胞の増殖がブロックされ、さらに薬剤に対する感受性を回復したことから、ABCB5は薬剤治療抵抗性のメーカーのみならず、それらを誘導することも示された。
ハーバード大学小児科医学部（Harvard Medical School）のサイエンティストであり、小児科准教授でもあるDr. Marcus Frank氏、は次のように語った。「私達は、ABCB5と共に、正常な細胞よりも結腸直腸ガン細胞に多く存在する分子を持っている。この分子はヒト患者のガン幹細胞のサブセットにマークをつけ、治療に抵抗性を示し、さらに機能的レベルでその抵抗性を仲介する。」
ボストン小児病院の研究スタッフであり、ブリガム女性病院遺伝学部門の准医師であり、VAボストン・ヘルスケア・システム（VA Boston Healthcare System）遺伝クリニック責任者Dr. Natasha Frank氏はさらに次のように付け加えた。「これは、非常に重要な翻訳ならびに治療に関与する、5-FU抵抗性の新しいメカニズムである。」さらに、「我々は、これらが結腸直腸ガンの治療で成功するためには、排出する必要のある細胞であると考える。」ガン幹細胞仮説では、ガンの中のわずかな悪性細胞が正常な幹細胞と関係していると考える。すなわち自己更新の能力や他の細胞タイプを増加させる能力を持っている。
そうでなければ、腫瘍が再成長もしくは拡大するシーズとなり得る可能性がある。
Dr. Markus Frank氏は語る「ガン幹細胞の概念がはじめて仮説として提唱されたとき、幹細胞のサブセットは治療後も残り、さらに転移するサブセットと一致するかもしれないと思われた。」「サブセットを定義づけ、さらに単離することができなかったので、このサブセットは長い間隠れた標的であった。しかし、がんの根本でこうした細胞を死滅させる能力を有する治療法は、このサブセットに到達しない治療法よりも遥かに効果的であろう。」
■原著へのリンクは英語版をご覧ください：Colorectal Cancer Findings Support Cancer Stem Cell Hypothesis
