ジョンズ・ホプキンス・キンメル癌センターの研究者が率いる大規模な国際共同研究により、膵臓癌の遺伝子やタンパク質の様々な側面を調べた結果、膵臓癌の治療や早期診断のための有望な新しいターゲットが特定された。この研究成果は、2021年9月16日にCell誌のオンライン版に掲載された。このオープンアクセスの論文は、「膵臓腺癌のプロテオゲノミック・キャラクタリゼーション（Proteogenomic Characterization of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma）」と題されている。
本研究の責任者である Hui Zhang 博士 (ジョンズ・ホプキンス大学医学部病理学教授、質量分析コア ファシリティ ディレクター) は、「現在、膵臓癌の患者にはほとんど選択肢がないが、本研究で得られた豊富なデータは、膵臓癌と闘う新たな方法につながる可能性がある」と述べている。
「何十年にもわたって研究が行われてきたが、膵臓癌は依然として厳しい診断が下されている」と、この研究の共著者であるジョンズ・ホプキンス大学医学部病理学教授のRalph Hruban医学博士は説明する。膵臓癌は、初期症状がなく、スクリーニングや早期発見のための信頼性の高い有効な方法がないため、患者の大部分は手術ができない末期段階で診断され、予後が極めて悪いのだ。Hruban博士によると、5年間の全生存率は10％以下で、転移性疾患を持つ患者の生存期間の中央値は12ヶ月以下だ。
膵臓腫瘍の遺伝子を調べる研究は数多く行われており、膵臓腫瘍に関連するいくつかの変異が確認されているが、これらの変異は薬物療法の対象にはならない。また、膵臓腫瘍は免疫系の反応をあまり起こさないため、免疫療法の効果はあまり期待できない。
膵臓癌と闘う新たな方法を求めて、Zhang博士、Hruban博士、臨床化学部門長兼病理学教授のDaniel W. Chan博士、ポスドク研究員のLiwei Cao博士をはじめとするジョンズ・ホプキンス大学や世界各地の研究機関の共同研究者らは、膵臓腫瘍をさまざまな角度から見つめ直した。
研究チームは、140の腫瘍サンプルを、同じ患者の正常な隣接する膵臓組織の67サンプル、および癌ではない患者の膵臓組織の9サンプルと比較した。研究チームは、全ゲノム、DNAコード化配列、特定の遺伝子をオンまたはオフにするDNAの修飾、DNAの情報が伝達されるメッセンジャーRNA分子、遺伝子発現を制御するマイクロRNAを調べた。膵臓癌細胞で生成されるタンパク質について、その機能を変化させるリン酸基や糖分子の付加など、さまざまな修飾を含めた測定を行った。
その結果、膵臓癌では、KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4など、これまでの研究で特定されたいくつかの遺伝子に変異が生じている可能性が高いことが確認された。さらに、膵臓癌細胞と正常細胞の間で存在量が少なくとも2倍以上増加した222のタンパク質、これらのタンパク質の中でリン酸化量が増加した約5,000の部位、結合した炭水化物（グリコシル化）が増加した1,700以上の部位を同定した。
Zhang博士によると、これらの糖鎖をもつタンパク質のいくつかは、膵臓癌細胞から分泌されており、血液中に含まれていれば、早期診断に利用できる可能性があるという。
さらに、PAK1とPAK2は、他のタンパク質にリン酸基を結合させるキナーゼと呼ばれる特殊なタンパク質で、膵臓癌で制御不能になっていることから、これまで認識されていなかった膵臓癌の治療ターゲットになる可能性がある。また、PAK1を標的とした低分子の阻害剤がいくつかあり、膵臓腫瘍の治療につながる可能性があるが、まだ調査中である。
また、癌細胞と正常組織の間に存在する他のタンパク質の違いは、免疫系の攻撃を妨げる障害物であると考えられ、腫瘍に対する免疫反応を改善する新たな方法を示唆していると、Zhang博士は付け加えている。
Hruban博士は、今回の研究で得られた膨大なデータは、将来的に膵臓癌の発見と治療を改善するための新しい方法を模索する上で役立つだろうと付け加えている。「この研究は、膵臓癌の治療に革命を起こす可能性のある研究課題に答えるための出発点だ」と、Hruban博士は述べている。
Graphical abstract of article. (Credit: Cell).
論文のグラフィカルな要旨 (Credit: Cell)
