進化の系統樹ではるか昔に枝分かれした、全くの“他人”のはずの2つの植物。しかし、不思議なことに、それらは全く同じ「毒」を作り出す能力を持っていました。これは単なる偶然の一致なのでしょうか、それとも生命の進化に隠された、驚くべき法則があるのでしょうか？この進化のミステリーを解き明かす研究が、植物の巧妙な生存戦略と、未来の医薬品開発への新たな道筋を照らし出しました。
植物は膨大な種類の天然物を生産します。多くの植物天然物は祖先特異的であり、特定の植物科、時には単一の種にしか存在しません。しかし興味深いことに、同じ物質が遠縁の種で見つかることもあります。多くの場合、最終産物しか知られておらず、これらの物質が植物内でどのように生産されるのかは、ほとんど解明されていませんでした。
トコンアルカロイドは、薬用植物として知られる2つの遠縁の植物種に見られます。一つはリンドウ科に属するトコン（Carapichea ipecacuanha）、もう一つはミズキ科に属しアーユルヴェーダで知られるウリノキ（Alangium salviifolium）です。これまでの研究で、両種がトコンアルカロイドを生産することは知られていました。特に、トコンの抽出物（「吐根シロップ」）は、1980年代まで（特に北米で）中毒時の催吐薬として薬局で広く用いられていました。その有効成分はセファエリンとエメチンであり、両者とも前駆体であるプロトエメチンから誘導されますが、植物がこれらをどのように生産するのかは、ほとんどわかっていませんでした。わずか2つの小規模な研究でトコンのいくつかの酵素が同定されていましたが、ほとんどの酵素は未知であり、ウリノキに至っては酵素が全く知られていませんでした。
今回の研究の筆頭著者であり、ドイツのマックス・プランク化学生態学研究所（MPI）天然物生合成部門のプロジェクトグループリーダーであるマイテ・コリーナ博士（Maite Colinas, PhD）にとって、重要な問いは次のようなものでした。「これらの種の最後の共通祖先は1億年以上前に生きていました。そのため、私たちは2つの種が独立してトコンアルカロイドを生産する方法を進化させたと仮説を立てました。重要な問題は、化学的にも酵素的にも、同じ経路でこれらの化合物を生産するのか、それとも異なる経路を見つけたのか、ということでした」。
当初、チームはトコンアルカロイドが両種のすべての植物組織にある程度存在することを発見しましたが、若い葉の組織や地下器官でははるかに高い量が存在していました。トコンアルカロイドのレベルが高い組織と低い組織を比較することで、生合成に関与する可能性のある遺伝子が特定されました。さらなる試験とモデル植物の遺伝子組換えにより、両種における生合成経路の段階的な再構築が可能となりました。
その経路にはいくつかの驚きがありました。予想に反して、生合成の最初のステップは酵素によって制御されるのではなく、自発的に起こるようです。もう一つの驚きは、珍しい酵素の関与でした。その三次元構造は、同じ反応、すなわち糖分子の切断を触媒する他のすべての酵素とは全く異なっていました。「このクラスの酵素は通常、天然物の生産には関与しません。おそらくこれが、この研究で私たちが最後に同定した酵素である理由でしょう」とコリーナ博士は報告しています。
この研究成果は、2025年6月3日発行の科学誌『Nature Chemical Biology』に掲載されました。このオープンアクセスの論文のタイトルは、「「Ipecac Alkaloid Biosynthesis in Two Evolutionarily Distant Plants（進化的に遠縁な2つの植物におけるトコンアルカロイドの生合成）」」です。
興味深いことに、糖を切断する酵素は細胞核で検出された一方、その基質は液胞に位置すると考えられています。糖が切断された後、物質は非常に反応性が高くなり、毒性を持つ可能性が高まります。基質と酵素を空間的に分離することで、植物はこれらの有毒化合物の蓄積を避けているのです。しかし、もし毛虫のような草食動物が植物を食べると、細胞は破壊され、酵素と基質が混ざり合い、必要な時にだけ毒性物質が防御物質として生成されます。酵素と基質の空間的分離を伴う同様の防御システムは、グルコシノレート、サポニン、モノテルペノイドインドールアルカロイドなど、他の天然物でもすでに報告されています。植物は繰り返し同じ防御メカニズムを利用し、化学的に全く異なる化合物を使用しているのです。
2つの植物種の生合成に関わる酵素を比較すると、それらが進化の過程で互いに独立して同じアルカロイド群の生産を進化させたことが示唆されます。「トコンアルカロイドの生合成は独立して進化したように見えるため、この経路は天然物経路の進化に関する研究のモデルとして役立つ可能性があります。下流の代謝物、特にウリノキに含まれるもの（例：ツブロシン）も興味深い薬理効果を持っていますが、その量が少ないため、特定の効果はよく研究されていません。したがって、私たちの研究は、将来これらの物質をより大量に生産し、その薬理活性をより詳細に調査するのに役立つ可能性があります」と、マックス・プランク化学生態学研究所天然物生合成部門の責任者であるサラ・オコナー博士（Sarah O'Connor, PhD）は研究の意義について説明します。
今後の研究では、生合成の最終ステップが解明される予定です。これまでのところ、代謝経路全体は中心的な中間体であるプロトエメチンまでしか実証されておらず、最終産物へのステップはまだ解明されていません。
写真：マイテ・コリーナ博士（Maite Colinas, PhD）
