インフルエンザウイルスの広範なペプチド阻害剤を開発

インフルエンザウイルスの広範なペプチド阻害剤を開発

Scripps Research Institute (TSRI) とJanssen Research & Development (Janssen) の研究チームは、広いスペクトルのインフルエンザ・ウイルス株を中和する人工ペプチド分子を開発した。ペプチドはアミノ酸の短い鎖であり、タンパク質と似ているがもっと小さくて単純な構造である。この人工ペプチド分子はインフルエンザを標的とする医薬になる可能性を秘めている。



毎年、世界中で50万人がインフルエンザで亡くなっており、アメリカ経済にとって病気欠勤日と生産性の損失で年間何十億ドルもの負担になっている。新しく開発されたペプチドは、アジア地域で何百人もの人に感染し、死者さえ出した鳥インフルエンザ株のH5N1や、2009年から2010年にかけて世界的に蔓延した豚インフルエンザのH1N1などを含め、世界的にもっとも一般的なグループ1のインフルエンザA型ウイルスの伝染力をブロックするものである。

同チームは、最近発見された、事実上すべてのインフルエンザA型株を中和できる「スーパー抗体」という酵素がウイルスを捕捉する結合部位を取り入れたペプチドを設計した。抗体は大きなタンパク質であり、つくるのにはコストもかかり、人体への注入も注射か輸液で行わなければならない。しかし、「研究で開発されたペプチドは、将来的には錠剤タイプの医薬として利用できる可能性がある」。TSRIのHansen Professor of Structural Biologyで、共同主任研究員を務めるDr. Ian Wilsonは、「私達の新しい研究成果が示すように、広いスペクトラムでウイルスを中和する大きな分子の抗体と基本的に同じことを小さな分子でやらせるというのは将来性のある楽しみな戦略だ」と述べている。この新しいペプチドに関する研究論文は、2017年9月27日付Science誌オンライン版にFirst Release論文として掲載されており、「Potent Peptidic Fusion Inhibitors of Influenza Virus (インフルエンザ・ウイルスの融合阻害剤に有望なペプチド開発)」と題されている。

このペプチド開発の基礎になった2つのインフルエンザ・スーパー抗体、FI6v3とCR9114はそれぞれ2011年、2012年に発見されており、それ以来、TSRIのDr. Wilson研究室は、Janssenその他の世界各国の構造生物学研究室と提携し、広いスペクトラムのウイルスを中和する抗体がどのようにインフルエンザ・ウイルスと結合するかを原子スケールでマップ化している。

ワシントン大学のデイビッド・ベイカー博士が率いる研究チームは、最近これらの抗体構造データを用いて抗体よりも小さくインフルエンザウイルスに同様に結合し、広範なインフルエンザウイルスを中和する新しいタンパク質を設計した。
Janssenの科学者と共同でTSRIが新たに取り組んだのは、インフルエンザウイルスの標的領域を標的とするより小さな非タンパク質様分子の開発でした。

研究チームは、分子設計と合成、ウイルス結合試験、および原子レベルの構造評価を数回実施した後、潜在的なインフルエンザ阻止分子としてよく機能する環状の「環状」構造を持つ4つのペプチドセットを開発しました。

このペプチドは、実験室実験でこれらのウイルスによる感染を中和する強力な能力と同様に、広範な群1群のインフルエンザAウイルスに対して高い結合親和性を示した。対象とする第1群のインフルエンザA型ウイルスにはH1、H2、H5およびH6サブタイプが含まれる。

このペプチドはまた天然タンパク質に見出されないアミノ酸構築ブロックを組み込みこれはそれらの環状構造と同様に、そうでなければ血流からペプチド薬物を迅速に除去することができる酵素に対して比較的耐性であった。 P7と命名された4つのペプチドの中で最も最適化されたものは、マウスまたはヒト血漿に曝露されたとき、またはマウスに注入されたときに数時間生存した。

「これらのペプチドは、薬物のような安定性を有し、動物モデルにおける抗ウイルス効果のさらなる試験のための良い候補となり、」
研究の共同筆頭著者である博士ラメシュワー・U・カダム、ウィルソン研究所の上級ポスドク研究員は語ります。Janssenの主任科学者Jarek Juraszekと一緒にいます。
ペプチドは模倣するように設計された抗体と同様に、インフルエンザウイルスの主要エンベロープタンパク質赤血球凝集素の下部にある疎水性ステム溝と呼ばれる部位に結合する。
この部位の分子構造は、ウィルスが宿主細胞に浸透して感染を開始させる形状シフトプロセスにおいて重要な役割を果たすので、インフルエンザ株の中ではあまり変化しない傾向がある。 Kadam博士の構造評価によりペプチドがこの形状変化を防止し、それによって宿主細胞の浸透を妨げることが見出された。

「感染の第1段階を標的とする治療は、感染の後期段階を標的とする既存の抗インフルエンザ薬を補完するだろう」とカダム博士は述べた。これらのペプチドは、それらが基づく抗体として包括的にそれらのウイルス標的に結合しない。
例えば、グループ2のインフルエンザA型ウイルスでは、標的部位の重要な部分を遮断する赤血球凝集素上の糖分子を追い払う、または回避するより嵩張る抗体の能力が欠けていた。しかしKadamはさらなる研究により1型および2型インフルエンザAおよびインフルエンザB型株でさえも活性を有するペプチドが得られる可能性があると述べた。
「抗体についての構造情報を利用して、ほとんど同じ分子の結合親和性とインフルエンザウィルスに対する中和の幅を持つ分子を作ることができたのは画期的なことです」とカダム博士は述べています。
ウィルソン博士は、このような小分子でもこのような結果を得ることができるとの懐疑的な意見がありましたが、この研究は可能であることを証明しています。

紙の他の共著者はBoerriesブランデンブルク、クリストフ・バイック、ヴィム・シェペンズ、バート・ケストレイン、バート・ストープス、ロブ・ブリーケン、ジャン・バーモンド、ウーター・グーシャー、チャン・タング、ロナルド・ボーゲルズ、ロバート・フリーセン、ジャアップ・ガウズミットと共同シニア研究者マリア・バンましたDongen

BioQuick News:Scientists Develop Broad-Spectrum Peptide Inhibitors of Influenza Virus
 

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Edited by Michael D. O'Neill

Michael D. O'Neill

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