次に来るダイエット・ブームには遺伝子組換えした腸内細菌がもてはやされるかも知れない。研究チームが腸内細菌の遺伝子を組換え、正常な代謝で空腹感抑制脂質に変わる物質を生成させることに成功した。この腸内細菌を加えた水をマウスに与えると、高脂肪食を与えた場合でも食餌量が減り、体脂肪も減り、糖尿病の予防にも効果があった。
この技術は人間のダイエットなどに応用できる可能性がある。研究チームは、2015年3月22日から26日までコロラド州デンバーで開催された世界最大の科学協会、第249回National Meeting & Exposition of the American Chemical Society (ACS) において11,000件近い研究発表の一つとして、この技術を発表した。肥満は、心疾患、卒中、2型糖尿病、いくつかのタイプのがんなどの疾患や異常のリスクをいちじるしく高める。アメリカ人の3人に1人は肥満であり、肥満化を抑制する試みはほとんどが失敗している。ライフスタイルの変化や投薬でもごくわずかに体重減少が見られるだけで、ほとんどの場合、体重は元に戻る傾向がある。近年、数多くの研究で、腸内に棲む微生物群が肥満やそれに関連した疾患のリスクに関わる重要な因子になっていることが示されており、腸内細菌叢を変化させることで健康に影響を与える可能性が考えられている。
Sean Davies, Ph.D.は、｢微生物医療の利点の一つは、メンテナンスが簡単なことだ｣と述べており、博士は、腸内に半年から1年棲み着くような医薬細菌を開発し、長期体内薬剤輸送をさせることを目標としている。
たとえばダイエット薬の場合、少なくとも1日に1回服用しなければならないことが普通で、長期的には患者も指示された通りに服用せず、さぼることが多い。
Dr. Daviesは、｢だから、患者が何時間かごとに服用を思い出す必要のない薬剤輸送の手段を考えるべきだ｣と述べている。Dr. DaviesとVanderbilt Universityの同僚研究者は、治療分子としてN-acyl-phosphatidylethanolamines (NAPEs) を選んだ。この物質は食事の後で小腸で生成され、大腸で直ちに食欲抑制の効果を持った、N-acyl-ethanolamines (NAEs) という脂質に変換される。
研究チームはプロバイオティクス細菌株の遺伝子を組換え、NAPEを生成するようにした。さらに、その細菌を加えた水を特定遺伝子を持ったマウスに与えた。
このマウスは高脂肪食を与えられると肥満、糖尿病、脂肪肝などの症状を現す特徴を持っている。
普通の水や、対照群として遺伝子組換えをしていない細菌を加えた水を与えられたマウスと比較すると、8週間の実験期間中、NAPE生成細菌を与えられたマウスは体重増加率が15%少なかった。さらに、肝臓や糖代謝も対照群のマウスよりも良好だった。
この腸内細菌を与えられたマウスは、実験完了後も12週間にわたって対照群のマウスよりも軽く、また細身だった。さらに実験を続けた結果、NAPEをNAEに変える酵素を持たないマウスではNAPE生成細菌を与えても効果がないが、その場合には代わりにNAE生成細菌を与えることで解決できた。
Dr. Daviesは、｢最終的な臨床治験ではNAE生成細菌を用いればいいということになる。特にNAPEをNAEに変える酵素をあまりつくり出せない患者では有効なはずだし、この種の細菌は人間にも有効だと思う｣と述べている。人間での治験を始めるにあたって大きな障害は、このような特殊な細菌を植え付けた患者が糞便を介して他の人に細菌を伝染させるリスクがあるということだ。
Dr. Daviesは、｢他の人々が知らない間に誤ってこの細菌に感染させられることは避けたい。特に子供や高齢者、あるいは特定の疾患を抱えた人では食欲抑制細菌に感染すれば健康を害する可能性もある。そのため、現在、私たちは遺伝子組換えで、細菌を人から人に感染しにくくする研究を続けている｣と述べている。
“Incorporation of Therapeutic Bacteria into the Gut Microbiome for Treatment of Obesity (医療用細菌を腸内細菌叢に加え、肥満治療にあてる) ”と題されたこの研究報告のアブストラクトを下記に紹介する。
｢腸内細菌叢を変化させることが長期的な代謝異常治療方法として有効になる可能性がある。その方法の一つとして、腸内細菌に代謝障害を緩和するような治療効果を持った物質を分泌させるよう遺伝子を組換え、それによって、継続的に薬剤を服用せずに長期にわたって治療を続けることが考えられる。その考えの実現可能性の試験として、腸内細菌、E. coli Nissle 1917 (EcN) の遺伝子を組換え、NAPE acyltransferase (pNAPE-EcN) を発現することで、N-acyl-phosphatidylethanolamines (NAPEs) を分泌させるようにした｣。
｢通常、NAPEsは、小腸で合成され、大腸でNAPEにのみ作用するphospholipase D (NAPE-PLD) によって加水分解され、食欲減退効果の強いN-acyl-ethanolamines (NAEs) に変化される。飲み水を通してpNAPE-EcN 細菌を投与したマウスと、効果のない細菌を投与したマウスや細菌を与えないマウスの対照群とに高脂肪食を与えた場合、pNAPE-EcN 細菌を投与したマウスではっきりと体重や体脂肪の増加が阻害されることが確認できた｣。
｢肝内のNAEと脂肪酸レベルの遺伝子発現がpNAPE-EcN投与で著しく上昇した。これは腸内細菌が合成した治療的化合物が腸管外組織に輸送されることを示している。飲み水を通しての細菌投与を停止してから少なくとも4週間を経た後も、糞便サンプルから活性のあるpNAPE-EcNが検出され、投与を停止してから12週間を経た後も細菌投与マウスの体重や体脂肪は対照群のマウスに比べて明らかに低かった。このことから、実験終了後も十分な量のpNAPE-EcNが存在し、薬理的な効果を発揮していることが示される｣。
｢pNAPE-EcNが食欲減退効果を持つためにNAPEの加水分解でNAEを生成する必要があるのかどうかを調べるため、NAPE-PLDとNAPEアシルトランスフェラーゼの双方を発現させ、NAPEsを分泌せず、NAEs (pNAE-EcN) だけを分泌する細菌をつくり出した。野生型のマウスではpNAE-EcNの投与でpNAPE-EcN同様の効果があった。
NAPE-PLDのないマウスでは、pNAPE-EcNを投与せず、pNAE-EcNのみを投与すると、高脂肪食を与えた場合にも明らかに体重と体脂肪の増加が阻害された。従って、NAPEが食欲減退効果を持つためには、NAPEがNAPE-PLDによって加水分解され、NAEを生成することが絶対に必要である｣。
｢要約すれば、私たちの研究は、NAPEを分泌するように遺伝子組換えを施した細菌を腸内細菌叢に移植することで、肥満を阻止する長期的かつ効果的な治療法となること、また、このような治療用細菌の作用機序を理解する手がかりになることに概念実証を与えたものといえる｣。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください:Engineering Therapeutic Gut Bacteria to Produce Hunger-Suppressing Lipid
