細菌のコロニーや動物種のように、腫瘍中のがん細胞も生き延びるためには進化しなければならない。たとえば、化学療法で何十万個というがん細胞を殺すこともできるが、独自の突然変異を起こした細胞が1個生き延びればまたたく間に薬物耐性の新しいがん細胞を増殖し、がんを根絶することが難しくなる。Salk Instituteの研究グループは、がん細胞が時間と共に薬物耐性を獲得する詳細な過程を突き止めた。
これは同じ腫瘍内でも個々のがん細胞が少しずつ異なる遺伝子変異、つまり多様性を持っているために起きることである。2014年10月22日付PNASオンライン版に掲載された、この新しい研究で、遺伝子をデコードし、タンパク質を生成する乳がん細胞RNAの助けで、がんがこれまで考えられていたよりも速く進化することが突き止められた。この発見から、遺伝子の多様性を｢スイッチ・オフ｣し、それによってがん細胞の薬物耐性を防ぐ方法が導かれる可能性がある。SalkのRegulatory Biology Laboratory教授で、Edwin K. Hunter ChairでもあるDr. Beverly Emersonは、この論文の首席著者を務めており、研究論文の中で、｢人、細菌、細胞、いずれであろうとその集団に本来備わっている特性として、集団を構成する個体の間で遺伝的多様性を維持し、それによって予期しない様々な環境ストレスが起きた場合にも少数の個体が生き抜くことができるようになっている。
がんは薬物耐性を獲得ためにこの多様化戦略を採用している｣と述べている。筆頭著者を務めるSalk研究者のFernando Lopez-Diaz, Ph.D.と研究チームは、がん治療のターゲットとして単一の遺伝子や経路を調べる代わりに、がん細胞が互いに少しずつ異なる形で複製する多様性｢スイッチ｣を発見することに努めた。この細胞過程をスイッチ・オフすれば、がんの薬物耐性を奪えるはずである。
Dr. Emersonは、｢がんは単一の細胞ではなく生態系、細胞の社会だ。この研究で、薬物耐性を引き下げるため、化学療法中の細胞の多様性や順応性を理解し、またそれらを逆転させるすべを見つける作業の基礎固めができた｣と述べている。
Dr. Lopez-Diazは、がん細胞群が (RNAを介して) 機能的多様性を獲得して化学療法を生き延びる機序を突き止めるため、がん患者の治療サイクルをまね、ペトリ皿の前がん病変と転移乳がんの細胞に対してがん治療薬paclitaxelを1週間にわたり投与した後、2,3週間にわたり投薬を中止してみた。
通常、何百万という数の細胞のうち、生き残った1個か2個の細胞が再増殖し始めるが、そのRNAに微妙な変化が起きており、将来的にがん治療薬の投与があっても生き延びることができるようになる。
University of California, Santa CruzのDr. Mei-Chong Wendy LeeとDr. Nader Pourmandが率いる共同研究ではバイオインフォマティクスの地平をさらに拡げ、新細胞1つにつき8万個を超えるRNAの一覧表を作成した。
他の研究方法では、一般的に単一細胞の研究に何百という数のRNAを調べ、互いにかなり違った細胞を識別しようとする。
並外れて完璧なリストのおかげで、化学療法を受けた同じがん細胞の世代間の微妙な違いを明らかにし、がん細胞社会がRNAを介してがん細胞同士の多様性を広げる過程を詳しく調べ上げることができた。
Dr. Lopez-Diazは、｢実験の結果、化学療法の後では圧倒的な数の多様性が見られ、予想された機序では説明がつかなかった。これまで知られていなかった何かが進行している。がん細胞多様性の『賢者の石』となるものかも知れず、それを探さなければならない｣と述べている。ところが研究チームが生き残ったがん細胞系の遺伝子発現プロファイルを解析して再び驚くべきことに気づいた。
Dr. Emersonは、｢ストレスを受け、少し変化した細胞を予想していた。ところが細胞が何度か倍加したところで、細胞群は通常の遺伝子発現パターンに戻っており、急速に薬物感受性を回復していた｣と述べ、このような適応行動はがん細胞群が次の予期せぬ脅威に対して備える動きではないかと推測している。
この論文でもう一つ興味深い発見は、前がん病変細胞の方が、正常細胞やがん細胞などよりも化学療法を生き延び、増殖する率が高かったことである。このことから、前がん病変細胞は、がん症状になった時に薬物耐性が大きいことが考えられる。
Dr. Lopez-Diazは、｢前がん病変細胞は、化学療法にさらされても他の段階の細胞よりもはるかに速く進化し、薬物耐性を強めることができる。この研究で得られた知識と視野を活用し、この研究や以前の研究の結果をさらに詳しく探ることができる｣と述べている。
この研究論文の著者として、Salk InstituteのDr. Beverly M. Emerson、Dr. Fernando J. Lopez-Diaz、Dr. Yelena Dayn、University of California, Santa CruzのNader Pourmand、Mei-Chong Wendy Lee、Shahid Yar Khan、Muhammad Akram Tariq、Amie J. Radenbaugh、Hyunsung John Kim、Five3 GenomicsのCharles Joseph Vaskeらの諸氏が名前を連ねている。写真 左より: Dr. Yelena Dayn、Dr. Fernando J. Lopez Diaz、Dr. Beverly M. Emerson。写真提供: Salk Institute for Biological Studies。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください: Salk Findings Point to an "Off Switch" for Drug Resistance in Cancer
