昆虫も「痛み」を感じる？ ベルベットアリの毒が示す侵害受容の共通メカニズム

特に、Do6aと呼ばれる単一のペプチドが、昆虫の痛覚受容体をPickpocket/Balboa（Ppk/Bba）イオンチャネルを介して強力に活性化する一方で、他の毒成分がマウスの痛覚反応を引き起こすことが確認されました。さらに、カマキリを用いた観察によって、ベルベットアリの毒が昆虫の捕食者に対しても有効に機能することが示されました。  

この研究は2025年1月20日にオープンアクセス誌「Current Biology」に掲載されました。論文のタイトルは、「Multiple Mechanisms of Action for an Extremely Painful Venom（極めて痛みを伴う毒の複数の作用機序）」です。  

ショウジョウバエを用いたベルベットアリ毒のメカニズム解明

動物界では、毒は強力な防御手段として進化してきました。これらの化学カクテルには、数百種類のタンパク質、ペプチド、低分子化合物、塩類が含まれ、捕食者の痛覚経路（侵害受容経路）を標的とすることで防御機能を果たします。

ベルベットアリ（ハチ目: ムチル科, Hymenoptera: Mutillidae）の毒は、その極めて激しい痛みで知られています。その痛みは「爆発的で長く続く」と表現され、「フライヤーの熱い油が手全体にこぼれたような感覚」に例えられるほどです。これまでの研究では、この毒が哺乳類、両生類、爬虫類、鳥類などの脊椎動物に対して効果的であることが示されていました。しかし、その分子メカニズムは未解明のままでした。さらに、この毒が昆虫の痛覚経路を刺激するかどうかについても議論が続いていました。

動物門を超えて痛覚経路が高度に保存されていることから、研究者らはベルベットアリの毒が、基本的な痛覚メカニズムを標的としている可能性が高いと仮説を立てました。この仮説を検証するために、インディアナ大学の研究チームはショウジョウバエをモデル生物として用いました。

ショウジョウバエの幼虫は、末梢感覚ニューロンの構造が脊椎動物の侵害受容体と共通点を持つため、この種の研究に適しています。具体的には、強い機械的刺激、有毒な化学物質、高温などの潜在的な有害刺激を検出する感覚受容チャネルを備えています。

ベルベットアリの毒がPickpocket/Balboaイオンチャネルを介してショウジョウバエの痛覚ニューロンを活性化

研究チームはまず、ベルベットアリの毒がショウジョウバエの侵害受容体（nociceptors）を活性化するかどうかを確認しました。ショウジョウバエの侵害受容体はIV型樹状突起ニューロン（class IV dendritic arborization neurons, cIV daニューロン）と呼ばれます。

実験では、アカベルベットアリ（Dasymutilla occidentalis）のメスから毒を採取し、ショウジョウバエ幼虫を半解剖標本（semi-intact fillet preparation）として調製しました。この手法では、ショウジョウバエの組織を展開し、特殊なパッドに固定することで、感覚ニューロンの機能を保ったまま解析することが可能です。

遺伝子コードされたカルシウムセンサーを発現する幼虫を用いて、毒に曝露させた際の感覚ニューロンの活性を、高速共焦点顕微鏡を用いた蛍光画像解析で測定しました。

その結果、以下のことが判明しました。

ベルベットアリの希釈毒は、ショウジョウバエの痛覚ニューロンのみを特異的に活性化した。

毒の濃度を大幅に高めた場合には、他の感覚ニューロンも活性化された。

これにより、毒には特定の痛覚経路を選択的に刺激する成分が存在することが示唆された。

さらに、RNA干渉（RNAi）を用いたノックダウン実験により、この活性化がPickpocket/Balboa（Ppk/Bba）イオンチャネルを介して行われていることが明らかになりました。Ppk/Bbaはショウジョウバエの末梢神経系において痛覚ニューロンのみに発現するイオンチャネルです。

Ppk/BbaをRNAiでノックダウンした場合、ショウジョウバエの痛覚ニューロンはベルベットアリの毒に反応しなくなった。

逆に、通常は反応しないニューロンにPpk/Bbaを発現させた場合、毒に対する応答が生じた。

これらの結果から、Ppk/Bbaがベルベットアリの毒による痛覚刺激の主要な標的であることが確認されました。

異なる毒ペプチドが昆虫と哺乳類を標的にする

次に研究チームは、ベルベットアリの毒がPpk/Bbaを介した応答を引き起こす特定の成分を特定することを目指しました。一般に、毒に含まれるペプチドは進化の柔軟性が高く、標的に対する特異性が高いことが知られています。そのため、研究者らはペプチド成分に着目しました。

アカベルベットアリの毒には短鎖ペプチドが豊富に含まれており、そのアミノ酸配列は2021年に公開されています。このデータを基に、研究者らは個々のペプチドを合成し、それらをショウジョウバエの侵害受容体に対してテストしました。その結果、Do6aと名付けられたペプチドが、Ppk/Bbaを介してショウジョウバエの痛覚ニューロンを強力に活性化する主要成分であることが明らかになりました。

Do6aの特徴は以下の通りです。

ベルベットアリの毒の中で最も豊富に含まれるペプチド

Ppk/Bbaを介して昆虫の痛覚ニューロンを最も強力に活性化

RNAiノックダウンおよび異所性発現実験により、その効果がPpk/Bba依存であることを確認

さらに、Do10a、Do12a、Do13aの3種類のペプチドもショウジョウバエの痛覚ニューロンを活性化することが確認されましたが、Do6aほどの即効性や強力な効果はありませんでした。

LC-MS（液体クロマトグラフィー-質量分析）を用いた追加分析では、多くのペプチドが採取した毒のサンプル中に比較的均等に存在することが確認されましたが、Do6aが特に高濃度で含まれていることが分かりました。

哺乳類には異なる毒ペプチドが作用する

意外なことに、マウスを用いた実験では、Do6aは痛みを引き起こさないことが判明しました。

Do6aは昆虫の痛覚受容体を強力に刺激するが、マウスには無反応

一方で、Do10aおよびDo13aは、マウスの痛覚受容体を活性化し、顕著な痛み反応を引き起こす

マウスにDo10aまたはDo13aを注射すると、足をすくめる動作や機械刺激への過敏反応が観察されました。これは、ベルベットアリの全毒を注射した場合と同様の痛覚反応でした。対照的に、Do6aやコントロール溶媒を注射した場合には、そのような反応は見られませんでした。

この結果は、ベルベットアリが昆虫と哺乳類に対して異なる分子経路を用いて痛みを引き起こすことを示しています。

昆虫では、Do6aがPpk/Bbaイオンチャネルを介して痛覚ニューロンを活性化

哺乳類では、Do10aおよびDo13aが異なる痛覚受容体を標的にする

この発見は、単一の毒が異なる捕食者に対して別々の作用機序を持つ可能性を示す、興味深い例となりました。

昆虫も毒による痛みを感じるのか？カマキリを用いた実験

最後に、研究チームはベルベットアリの毒が実際に昆虫の痛覚経路を刺激するかどうかを調査しました。これは重要な点であり、野生環境においてベルベットアリが昆虫の捕食者と遭遇する可能性が高いためです。さらに、Ppk/Bbaに相当する遺伝子が多くの昆虫種のゲノムに存在することが示唆されていました。

研究者らは、ベルベットアリの潜在的な捕食者の一種であるオオカマキリ（Tenodera sinensis）を用いて実験を行いました。

実験では、カマキリ5匹にベルベットアリを提示し、その捕食行動を観察しました。その結果、

5匹すべてのカマキリがベルベットアリを攻撃し、捕食しようとした

しかし、ベルベットアリは素早く反撃し、カマキリを刺した

カマキリはすぐにベルベットアリを放し、痛みのような行動を示した

研究者らは次のように述べています。

「昆虫は危険な刺激を回避する能力を持つが、それが『痛みを感じる』ことと同義であるかどうかは、依然として議論の的となっている。」

「本研究の結果は、哺乳類の痛覚受容体を活性化するカプサイシン（トウガラシ成分）と同様に、昆虫の痛覚経路を活性化する毒成分が存在することを示唆している。」

「ベルベットアリの毒は、昆虫と哺乳類で異なるメカニズムを用いるが、いずれも『痛み』を引き起こす感覚システムを標的にしている。このことは、昆虫の侵害受容（痛覚）の仕組みが哺乳類の痛覚と機能的に類似していることを示すさらなる証拠となる。」

参考文献

Jensen T, Walker AA, Nguyen SH, Jin AH, Deuis JR, Vetter I, King GF, Schmidt JO, Robinson SD. Venom chemistry underlying the painful stings of velvet ants (Hymenoptera: Mutillidae). Cell Mol Life Sci. 2021 Jun;78(12):5163-5177. doi: 10.1007/s00018-021-03847-1. Epub 2021 May 10. PMID: 33970306; PMCID: PMC11072429. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11072429/)