アルツハイマー病の進行を遅らせ、さらには逆転させる可能性のある新たな治療標的を発見
ニューヨーク市立大学大学院センター先端科学研究センター（Advanced Science Research Center at the City of New York Graduate Center, CUNY ASRC）の研究者らは、脳内の細胞ストレスがアルツハイマー病（AD）の進行とどのように関連しているかを解明しました。本研究は2024年12月23日付で『Neuron』誌に掲載され、「A Neurodegenerative Cellular Stress Response Linked to Dark Microglia and Toxic Lipid Secretion（神経変性を伴う細胞ストレス応答—ダークミクログリアと毒性脂質分泌との関連）」というタイトルで発表されました。
本研究では、脳の主要な免疫細胞であるミクログリアが、アルツハイマー病の進行において保護的な役割と有害な役割の両方を担っていることを明らかにしました。ミクログリアは「脳の第一応答者」とも呼ばれ、アルツハイマー病の病理において重要な因果細胞として注目されています。しかし、一部のミクログリアは脳の健康を守る一方で、他のミクログリアは神経変性を悪化させることが知られています。この異なるミクログリア集団の機能的違いを解明することが、本研究の主著者であり、CUNY ASRC神経科学イニシアティブおよびCUNY大学院センター生物学・生化学プログラムの教授であるピナー・アヤタ博士（Pinar Ayata, PhD）の研究テーマとなっています。
「アルツハイマー病において有害なミクログリアとは何か、そしてそれをどのように治療標的とすることができるのかを明らかにすることを目指しました。」とアヤタ博士は語ります。
「私たちは、ストレス関連のシグナル伝達経路によって特徴づけられる、新たな神経変性ミクログリアの表現型を特定しました。」
研究チームは、統合ストレス応答（integrated stress response: ISR）と呼ばれるストレス経路が活性化されると、ミクログリアが毒性脂質を産生・分泌することを発見しました。これらの脂質は神経細胞（ニューロン）と希突起膠細胞前駆細胞（オリゴデンドロサイト前駆細胞）を損傷します。これらの細胞は脳機能に不可欠であり、特にアルツハイマー病では大きな影響を受けることが知られています。
さらに、研究チームはこのストレス応答や脂質合成経路を阻害することで、アルツハイマー病の症状を前臨床モデル（動物実験）で改善できることを確認しました。
主要な研究成果
1. ダークミクログリアとアルツハイマー病の関係
- 電子顕微鏡解析により、アルツハイマー病患者の死後脳組織に「ダークミクログリア（dark microglia）」と呼ばれるストレス関連のミクログリアが蓄積していることを発見しました。
- この細胞は健康な高齢者の脳に比べて2倍の量が存在していました。
2. 毒性脂質の分泌
- ミクログリアのISR経路が活性化されると、有害な脂質が産生・分泌され、シナプス喪失を引き起こすことが確認されました。
- シナプス喪失はアルツハイマー病の代表的な病理変化の一つです。
3. 治療の可能性
- マウスモデルにおいて、ISRの活性化や脂質合成を阻害することで、シナプスの喪失や神経変性性のタウタンパク質蓄積を防ぐことができた。
- この経路を標的とした新たな治療戦略が有望であることが示された。
「この研究は、細胞ストレスとミクログリアの神経毒性効果がアルツハイマー病にどのように関与しているかを解明しました」と、本研究の共同筆頭著者であるアンナ・フルーリー（Anna Flury）は述べています。彼女はアヤタ研究室のメンバーであり、CUNY大学院センターの生物学プログラムの博士課程に在籍しています。
「この経路を標的とすることで、有害な脂質の産生を阻止したり、ミクログリアの病的な活性化を防ぐことで、新たな治療法につながる可能性があります。」
研究チームは、「統合的ストレス応答（integrated stress response: ISR）」と呼ばれるストレス経路が活性化されると、ミクログリアが有害な脂質を産生・分泌することを発見しました。
この毒性脂質は、ニューロン（神経細胞）およびオリゴデンドロサイト前駆細胞（oligodendrocyte progenitor cells）に損傷を与えます。これらの細胞は、脳機能に不可欠であり、アルツハイマー病の影響を最も受ける細胞種です。
さらに、研究チームは、このストレス応答の阻害や脂質合成の抑制によって、アルツハイマー病の症状が前臨床モデル（動物実験）で改善されることを確認しました。
主要な研究成果
1. ダークミクログリアとアルツハイマー病
- 研究チームは電子顕微鏡を用いて、「ダークミクログリア（dark microglia）」と呼ばれる細胞集団がアルツハイマー病患者の死後脳組織に蓄積していることを確認しました。
- 健常な高齢者と比較すると、アルツハイマー病患者ではダークミクログリアの割合が2倍に増加していました。
2. 毒性脂質の分泌
- ミクログリアにおけるISR経路の活性化により、神経シナプスの喪失を引き起こす有害な脂質が産生・放出されることが明らかになりました。
- シナプスの喪失はアルツハイマー病の特徴的な病理変化の一つです。
3. 治療の可能性
- マウスモデルを用いた実験ではISRの活性化や脂質合成を阻害することで、シナプスの喪失や神経変性タンパク質「タウ（tau）」の蓄積を防ぐことができると確認されました。
- これにより、新たな治療法の開発につながる可能性が示唆されました。
「本研究は、細胞ストレスとアルツハイマー病におけるミクログリアの神経毒性作用を結びつける重要なメカニズムを明らかにしました」と、本研究の共同筆頭著者であり、CUNY大学院センター生物学プログラムの博士課程に所属するアンナ・フルーリー（Anna Flury）は述べています。
「この経路を標的とすることで、毒性脂質の産生を阻害し、有害なミクログリアの活性化を防ぐ新たな治療法の可能性が開けるかもしれません。」
アルツハイマー病患者への影響
本研究の成果は、特定のミクログリア集団や、それらのストレス誘導メカニズムを標的とする新しい治療薬の開発につながる可能性を示しています。
「このような治療法が実現すれば、アルツハイマー病の進行を大幅に遅らせるだけでなく、場合によっては病態を逆転させることも可能になるかもしれません」と、本研究の共同筆頭著者であり、CUNY大学院センター生物学プログラムの博士課程に所属するリーン・アルジャユージ（Leen Aljayousi）は述べています。
「これは、数百万の患者やその家族にとって大きな希望となるでしょう」
重要な前進
本研究は、アルツハイマー病の細胞レベルのメカニズム解明における大きな前進を意味します。
特に、ミクログリアの健康状態が脳機能全体の維持に極めて重要であることが強調されました。
ニューヨーク市立大学大学院センター先端科学研究センター（CUNY ASRC）について
ニューヨーク市立大学大学院センター先端科学研究センター（CUNY ASRC）は、科学研究の最前線で活躍する世界有数の研究機関です。
同センターは、CUNY（ニューヨーク市立大学）におけるSTEM（科学・技術・工学・数学）分野の研究と教育の発展を推進しています。
CUNY ASRCの研究プログラムは、以下の5つの主要分野にまたがっています。
ナノサイエンス（Nanoscience）
フォトニクス（Photonics）
神経科学（Neuroscience）
構造生物学（Structural Biology）
環境科学（Environmental Sciences）
最先端の研究設備とコア施設を活用し、学際的な研究文化を促進することで、著名な科学者や新進気鋭の研究者が革新的な発見を生み出しています。
ニューヨーク市立大学大学院センター（CUNY Graduate Center）について
ニューヨーク市立大学大学院センター（CUNY Graduate Center）は、公共の利益を促進するための最先端研究、質の高い教育、知的議論を推進する、公立大学院教育のリーダーです。
同センターは、CUNY（ニューヨーク市立大学）全体から集められたトップクラスの教授陣が指導する約50の博士・修士課程プログラムを提供しています。CUNYは、全米最大の都市型公立大学です。
また、CUNY大学院センターは、40以上の研究センター、研究所、イニシアティブ、および先端科学研究センター（ASRC）を通じて、公共政策や社会の議論に影響を与え、イノベーションを生み出しています。
さらに、幅広い公開プログラムを提供することで、文化的・学術的な対話の場としての役割も果たしています。
写真：Pinar Ayata, PhD
