リボソーム衝突が細胞死を誘導—紫外線損傷に対する新たな応答メカニズム

グリーン博士とその同僚たちは、紫外線（UV）にさらされたヒト皮膚細胞におけるリボソームが引き起こす応答を研究しました。数分以内に、リボソームを介した経路がDNAを介した経路よりも広く活性化されることが明らかになりました。一方、この経路を妨害すると、細胞は自滅しなくなりました。グリーン博士は、「リボソームの衝突は、細胞が生きるべきか死ぬべきかの早期判断における重要なセンサーであると考えています」と述べています。

運命を決定するメカニズム

紫外線や反応性化学物質などがDNAの遺伝コードを破壊すると、細胞は損傷に対処するか、あるいは自滅するかを決定する応答を開始します。このプロセスが正しく実行されると、がんを予防することができます。なぜなら、プログラムされた自滅を逃れた異常な細胞が腫瘍になる可能性があるからです。
mRNAもまたUVによって損傷を受けます。リボソームはこのmRNAのコードをタンパク質に翻訳する際にエラーに遭遇すると停止し、その背後にあるリボソームに追突されます。

以前のグリーン研究室の研究では、リボソームの衝突がストレス応答を活性化し、損傷した細胞の運命に関する決定に関与することが示されました。この衝突が、ZAKと呼ばれるタンパク質を介して細胞死を引き起こす経路をスイッチオンすることが実験で示唆されました。
今回の研究では、ニラドリ・シンハ博士（Niladri Sinha, PhD）が率いる研究チームは、UV照射後の初期段階での応答を監視し、DNA損傷とmRNA損傷がどのように細胞の運命を決定するのかを調査しました。研究チームは、アルバン・オルドゥレ博士（Alban Ordureau, PhD）と共にプロテオミクスや生化学的手法を使用して、リボソーム衝突経路がほぼすべての細胞で早期に活性化されることを確認しました。対照的に、DNA損傷応答は細胞のライフサイクルの特定の段階にある細胞でのみ活性化されました。

ZAKを介したリボソーム応答を妨害すると、UV損傷を受けた細胞のほとんどが24時間後に死ななくなりましたが、DNA経路をp53の削除によって阻害すると、細胞死はわずかにしか減少しませんでした。

シンハ博士は、「この場合、p53は初期の細胞死にほとんど寄与していないことがわかりました。代わりに、この初期応答は完全にZAKとリボソームの衝突に依存しています」と述べています。

バランスを取るメカニズム

ハーバード医科大学の生化学者であるスーザン・シャオ博士（Susan Shao, PhD）は、この新しい発見に対し、「歴史的には、細胞はDNAを保護することが最優先であると考えられてきましたが、この研究は、損傷への応答がRNAがタンパク質に翻訳される段階で起こることを示しており、それは非常に迅速な応答を引き起こすための理にかなったプロセスです」とコメントしています。

細胞が不要な死を防ぐためには、この迅速な応答をバランスさせる必要があります。実験では、リボソームの衝突を制限するGCN2というタンパク質や、ZAKを分解して衝突を適度に抑制する二次的なメカニズムが働いていることが示されました。
過剰な細胞死は有害であるだけでなく、過少な細胞死は異常な細胞の増殖、つまりがんに繋がります。UV照射が皮膚がんを引き起こすため、今回の研究で探求されたメカニズムは、細胞がどのようにしてこの悪性腫瘍を回避し、時にはそれに屈するのかを理解する上で直接的に関連しています。
グリーン博士によれば、このリボソームベースの応答は、他の種類の攻撃を受けた後にも体内の細胞全体で発生する可能性が高く、非常に広範な関連性を持つとのことです。

この研究は、2024年6月5日にCell誌に掲載されました。論文のタイトルは「The Ribotoxic Stress Response Drives UV-Mediated Cell Death」です。

画像：皮膚細胞に有害な紫外線を照射して30分後、研究者たちはリボソームが生死を分ける経路（ピンク色）を開始し、DNAが開始する反応（緑色）よりもはるかに広範囲にわたっていることを確認した。(Credit：Zhong YeowとNiladri Sinha）

[HHMI news release] [Johns Hopkins news release] [Cell article]