重要なメッセンジャーRNAのメチル化を減らすと、マクロファージの脳への移動が促進され、マウスモデルでアルツハイマー病の症状が改善することが、中国陝西省西安市の空軍医科大学のRui Zhang氏らによるオープンアクセス誌PLOS Biologyで2023年3月7日に発表された。この結果は、末梢性免疫細胞の脳への侵入経路の一つを明らかにしたもので、アルツハイマー病治療の新たなターゲットとなる可能性がある。この論文は「単球由来マクロファージにおけるm6Aメチル基転移酵素METTL3の欠損は、マウスのアルツハイマー病病態を改善させる（Loss of the m6A Methyltransferase METTL3 in Monocyte-Derived Macrophages Ameliorates Alzheimer's Disease Pathology in Mice）」と題されている。
アルツハイマー病の発症の引き金となるのは、脳内に蓄積されたタンパク質性の細胞外アミロイドベータ斑と推定されている。アミロイドベータが高濃度に蓄積されたマウスでは、ヒトのアルツハイマー病を彷彿とさせる神経変性や認知症状が見られることから、アミロイドベータの減少が新たな治療法開発の大きな目標となっている。
アミロイドベータを除去する経路の一つとして、血液由来のミエロイド細胞が脳内に移動し、マクロファージに成熟して、常在するミクログリアとともにアミロイドベータを消費することが考えられる。この移動は、複数の相互作用するプレーヤーによって制御される複雑な現象であるが、潜在的に重要なのは、骨髄細胞内のメッセンジャーRNAのメチル化である。
そこで著者らはまず、骨髄細胞におけるMETTL3の欠損が、アルツハイマー病モデルマウスの認知機能に何らかの影響を及ぼすかどうかを検討した。その結果、METTL3の欠損がアルツハイマー病モデルマウスの認知機能に影響を与えることが判明した。この効果は、ミエロイド細胞の脳内移動を阻害すると抑制された。
mRNAのメチル化が減少すると、どのようにして骨髄細胞の移動が促進されるのか？著者らは、その複雑なメカニズムを解明した。METTL3を欠損させると、mRNAの発現パターンを解析するなどして、m6A修飾mRNAを認識し、タンパク質への翻訳を促進する重要なm6Aリーダータンパク質の活性が低下することを明らかにした。その結果、別のタンパク質が減少し、さらにATAT1と呼ばれる別のタンパク質の産生が阻害された。ATAT1を失うと、微小管へのアセチル基の付着が減少し、その結果、骨髄系細胞の脳への移動が促進され、その後マクロファージに成熟し、アミロイドベータのクリアランスが増加し、マウスの認知機能が改善した。
著者らは、「今回の結果は、m6A修飾がアルツハイマー病の治療標的となりうることを示唆している」と結論付ける一方で、アルツハイマー病におけるこの経路については、まだ多くのことが解明されていないことを指摘した。mRNAのメチル化は、下流のさまざまなターゲットに基本的な影響を与えるため、この経路における効果的な薬剤開発には、望ましくない影響を避けるために下流に進む必要があるかもしれない。
[News release] [PLOS Biology article]
