ワシントン大学医学部の科学者が率いる国際的な研究者チームは、遅発性および早発性双方のアルツハイマー病リスクに影響を及ぼす遺伝子ペアを特定した。 これまでアルツハイマー病に関与していたほとんどの遺伝子は、メッセージを伝達するニューロンに影響を及ぼし、脳の異なる領域が互いに通信できるようにするものだった。 しかし、新たに特定された遺伝子は、まったく異なる細胞集団、つまり脳の免疫細胞に影響を及ぼす。
2019年8月14日にScience Translational Medicineでオンラインで公開された研究成果は、アルツハイマー病の発症を遅らせるための新しい目標と戦略を科学者に提供する可能性がある。 この論文は「MS4A遺伝子クラスターは可溶性TREM2およびアルツハイマー病リスクの重要なモジュレーター（The MS4A Gene Cluster Is a Key Modulator of Soluble TREM2 and Alzheimer’s Disease Risk.）」と題されている。MS4A4AおよびTREM2として知られ特定された遺伝子は、脳の免疫細胞であるミクログリア（画像）で機能する。 遺伝子は、ミクログリア細胞が過剰量のアルツハイマー病タンパク質のベータアミロイドとタウを脳から除去するのに役立つと考えられているTREM2レベルを変え、アルツハイマー病のリスクに影響を与える。
ワシントン大学医学部の精神医学教授兼神経ゲノム情報学グループのディレクターであるCarlos Cruchaga 博士は、「研究結果は新しい治療戦略を示唆している」と述べた。 「脳脊髄液中のTREM2タンパク質のレベルを上げるために何かできるなら、アルツハイマー病から保護したり、その発症を遅らせることができるかもしれない。」
この研究では、研究者は813人の高齢者の脳脊髄液の可溶性TREM2レベルを測定した。そのほとんどは55歳から90歳であった 。 研究者は参加者のDNAも分析し、ゲノムワイド関連研究（GWAS）を実施して、脳脊髄液のTREM2レベルに影響を与える可能性のあるゲノム領域を探した。
TREM2の変異体は、アルツハイマー病患者のごくわずかな割合で発見されているが、この遺伝子は以前は障害に関連付けられていた。 以前、特定されたリスク変異を保有した人は、研究から除外された。 MS4A4A遺伝子の一般的な変異体もアルツハイマー病リスクに関連付けられていたが、この研究でもこれらの遺伝子を結び付けている。
「認知的に正常な人に比べ、アルツハイマー病または軽度認知障害のある人にTREM2のリスク変異体をより頻繁に認めた。」と、ワシントン大学医学部のホープセンター精神科の助教授であるCeleste Karch 博士は述べた。 「研究対象の人口の約30％がMS4A4A遺伝子に変異があり、アルツハイマー病の発症リスクに影響しているようだ。一部の亜種はアルツハイマー病から人々を保護するか、回復力を高め、他はリスクを高めた。」
研究者がさらに調査を進め、アルツハイマー病を発症するリスクの増加に関連するMS4A4A遺伝子クラスターの変異体は、可溶性TREM2タンパク質のレベルが低いことに関連していることに注目した。 脳脊髄液中のより高いレベルのTREM2に関連する他の変異体は、アルツハイマー病から保護するように思われた。
研究チームは、他の580人の高齢者からのDNAの結果を検証した。 もう一度、彼らは、脳脊髄液中のより高い可溶性TREM2レベルが保護的であるように見え、より低いレベルがリスクを増加させることを発見した。 そして、これらのタンパク質レベルは、高いか低いかにかかわらず、MS4A4A遺伝子の変異体に関連していた。
「過去数年間、TREM2を見て、アルツハイマー病における脳の免疫細胞の関与に焦点を合わせてきた。」と、ワシントン大学医学部精神医学の助教授であるBruno A. Benitez 医学博士は述べた。 「これらの発見は、神経細胞だけでなく、ミクログリアがアルツハイマー病に関連するベータアミロイドやタウなどの損傷タンパク質を除去するのにどのように関与する可能性があるかに焦点を当てた、新しい治療戦略を提供するだろう。」
ワシントン大学医学部のホープセンター神経疾患の准教授で共著者でもあるLaura Piccio 医学博士によると、これらの遺伝子変異体は中枢神経系の他の疾患でも役割を果たす可能性があるという。「大規模な遺伝的および脊髄液分析とラボ作業を組み合わせることで、TREM2とMS4A遺伝子クラスター内のタンパク質の生物学的関連の強力な証拠を提供した。我々は、アルツハイマー病だけでなく、中枢神経系の他の神経変性および炎症性疾患においても重要であり得るミクログリアの分子経路を解明し始めている。」
BioQuick News:Variants in MS4A4A Gene Influence Levels of Soluble TREM2 and Affect Susceptibility to Alzheimer’s Disease; Results Suggest Increased Focus on Brain’s Immune Cells (Microglia)
