新テクノロジーでカビのゲノムを解析し､新薬候補を判定

サイエンス出版部 発行書籍

カビ類は創薬にとって天然分子の豊かな宝庫ではあるが､様々な困難もあり､製薬会社もこの宝庫に手を付けることをためらってきた｡
ところが現在､研究者はゲノム解析､データ解析を用いてカビが産生する分子を効率的に選別し､新しい医薬､あるいは新世代のペニシリンをさえ見つける手がかりを見つける技術を開発した｡

Northwestern University､University of Wisconsin-Madison､それにバイオテック会社のIntact Genomicsの研究者らが共同で行った研究結果が2017年6月12日付Nature Chemical Biologyオンライン版に掲載されている｡

この論文は､｢A Scalable Platform to Identify Fungal Secondary Metabolites and Their Gene Clusters (カビの二次代謝産物とその遺伝子クラスターを同定するためのスケーラブル･プラットフォーム)｣と題されている｡

Proteomics Center of ExcellenceのDirector､Weinberg College of Arts and SciencesおよびDivision of Hematology and Oncologyの教授を兼任するNeil Kelleher (写真), PhDは､｢創薬は自然に還るべきだし､カビは新薬の宝庫だ｡私達の研究でも､新薬の無尽蔵の源泉を提供するために工業レベルにまでスケールアップ可能な新しいプラットフォームを樹立した｡私達の手法は､ペニシリンは新しく再発見する代わりに､体系的に新しく貴重な化合物を探しだし､その化合物を産んだ遺伝子を突き止めることだ｡

そこからさらに深く追究することができる｣と述べている｡研究者達は､何千あるいは何百万という数のカビ由来の分子が発見されるのを待っており､その健康､社会､経済効果は計り知れないものがあると考えている｡

新技術は､微生物界で何千年もかけて進化してきた強力な生物活性的分子を新薬の手がかりとして体系的に見つけ出すものである｡このような小さな分子はたとえば新しい抗生物質､免疫抑制薬､高コレステロール治療薬などに結びつく可能性がある｡

Dr. Kelleher は､過去4年間､Robert L. Metzenberg and Kenneth B. Raper Professor of MycologyのNancy Keller, PhDと共同研究を続けてきた｡

UW-MadisonのMycologyのRaper教授、セントルイスのIntact Genomicsの同僚らは、FAC-MS（メタボロームスコアリングを伴う真菌性人工染色体）と呼ばれるこの技術の開発について語った。最近の研究では、3つの多様な真菌種に洗練された方法を適用し、新しいプロセスでスクリーニングした56の遺伝子クラスターから17の新しい天然産物を発見しました。それは30パーセントのヒット率です.Kelleher博士によれば、「絶対に驚異的です」とDrs。 Intact GenomicsのKelleher、KellerおよびChengcang C. Wuは、この論文の対応する著者である。

「菌類は理由のためにこれらの天然産物を作り、それらの多くは抗菌性です」とDr. Kellerは言いました。 「彼らは、真菌が繁殖したい領域の他の真菌、細菌、または他の競合する微生物の死滅を遅らせる、または遅らせるための武器として使用されている。真菌化合物は多様な薬物の主要な供給源です。

3つの協力機関のそれぞれは、FAC-MSを開発する上で重要な役割を果たしました。 3段階システムは、ゲノミクスと分子生物学を使用して、興味のある新しい分子を生成する可能性が高い遺伝子クラスターと呼ばれる真菌のDNAの大きな帯を同定し、捕捉する。実験室で容易に増殖するモデル菌にDNAを入れます。質量分析とデータ分析を使用して化学製品を分析します。

真菌種を薬剤発見のために使用している科学者は、最近、数多くの問題に直面している：調査員が系統的に真菌化合物を解き放つことができる遅い速度;ペニシリンのような古い化合物の再発見。真菌が産生するものと実際に産生するものとの違い。細胞が生産する何千ものより世俗的な既知の化合物とは対照的に、新しい化学物質をいつ持っているかを知る能力。

Northwestern-Wisconsin-Intact Genomicsチームは、これらの問題に対処して、新しい化学物質とその生産を担う遺伝子クラスターの識別のスループットを大幅に向上させました。

「これらの分子は生物学的システムから来ているので、製薬ラボで作られた新しい分子よりも複雑である傾向があります」と、米国国立保健研究院賞博士研究員ポスドク研究員であるKenneth Clevenger博士は語っています。 NorthwesternのKelleherの研究室と研究の最初の著者。

真菌からの分子は細胞やタンパク質と相互作用する傾向があるため、その意味では、それらは有望である。私たちの希望は、新しい医薬品につながる有用な生物活性を見つけることです」とClevenger博士は言います。

研究者たちは、現在の研究の大きな進展は、単一の研究でどのくらいの数の遺伝子クラスターを処理できるかということです。研究者は1つか2つだけを報告するのではなく、56の遺伝子クラスターを同定し、17の新しい天然産物を取り出し、厳密に特徴付けるために1つを選んだ。彼らはこの化合物をバラタミドと命名した。

Keller's博士のシニア科学者、Jin Woo Bok博士は次のように述べています。「私たちは、菌類から56の遺伝子クラスターをすべて取り出し、それらをパッケージ化し、それらを表現するプロセスを経る方法論を設計しました。 UW-Madisonの研究室で、研究の最初の著者でもあります。

工業規模で導入すれば、新しいFAC-MSプロセスは野生型を家畜化し、自然界の化合物で創薬を活性化するのに役立ちます。
Kelleher博士は、ノースウェスタン大学のRobert H. Lurie総合がんセンターのメンバーです。

原著へのリンクは英語版をご覧ください
Technology Unlocks Mold Genomes to Identify New Drug Candidates

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